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撰文 | 咸姐

近年來(lái)，癌癥免疫療法在臨床治療中取得了顯著的突破，尤其是基于腫瘤新抗原（neoantigens）的免疫治療策略。新抗原是指腫瘤細(xì)胞中由于基因突變產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)片段，這些片段可以被T細(xì)胞識(shí)別為外來(lái)物質(zhì)，從而激發(fā)免疫反應(yīng)來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞。然而，目前的個(gè)性化免疫療法在某些癌癥類型中效果有限，尤其是在低腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的患者中，因?yàn)檫@些患者的腫瘤細(xì)胞中可識(shí)別的突變數(shù)量較少，難以找到足夠的靶點(diǎn)。此外，即使在高TMB的腫瘤中，能夠被T細(xì)胞有效識(shí)別并引發(fā)免疫反應(yīng)的新抗原也只占突變的極小部分，這進(jìn)一步限制了免疫療法的廣泛應(yīng)用【1,2】。為了克服這一限制，研究者們開(kāi)始探索非突變來(lái)源的新抗原。這些新抗原可能來(lái)源于轉(zhuǎn)錄、剪接或翻譯過(guò)程的失調(diào)。在癌細(xì)胞中，翻譯過(guò)程的失調(diào)尤為常見(jiàn)，因?yàn)榘┘?xì)胞為了快速增殖，常常會(huì)劫持翻譯機(jī)制，導(dǎo)致翻譯保真度下降。這種翻譯失調(diào)可能產(chǎn)生異常的肽段，這些肽段如果被腫瘤細(xì)胞的MHC分子呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，就可能被T細(xì)胞識(shí)別為外來(lái)物質(zhì)，從而成為免疫治療的潛在靶點(diǎn)【3,4】。然而，目前對(duì)于翻譯失調(diào)是否能夠產(chǎn)生足夠的新抗原來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，以及這些新抗原是否能夠被T細(xì)胞有效識(shí)別并引發(fā)免疫反應(yīng)，還知之甚少。

為了深入探討翻譯失調(diào)在腫瘤免疫控制中的作用，近日，來(lái)自以色列魏茲曼科學(xué)研究所的Yardena Samuels團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell上在線發(fā)表題為Translation dysregulation in cancer as a source for targetable antigens的文章，通過(guò)敲除tRNA修飾酶——tRNA wybutosine（yW）合成蛋白2（TYW2）來(lái)研究其對(duì)腫瘤細(xì)胞翻譯保真度和免疫原性的影響，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞中TYW2的缺失會(huì)誘導(dǎo)異常肽段的MHC呈遞，從而增強(qiáng)腫瘤的免疫原性和對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的敏感性，以此證實(shí)了翻譯失調(diào)在介導(dǎo)抗腫瘤免疫中的作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)黑色素瘤患者體內(nèi)TYW2的表達(dá)水平能夠預(yù)測(cè)臨床治療效果，突顯了翻譯調(diào)控因子作為免疫治療靶點(diǎn)的潛力，為未來(lái)個(gè)性化免疫治療策略的開(kāi)發(fā)提供了新的方向。

TYW2是一種tRNA Ado-Met依賴性轉(zhuǎn)移酶，在反密碼子附近的tRNAPhe位置37 (G37) 參與yW的合成，促進(jìn)核糖體閱讀框的維持。為了探究TYW2缺失對(duì)腫瘤翻譯組和免疫肽組的影響，研究人員利用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除了黑色素瘤細(xì)胞系中的TYW2。通過(guò)質(zhì)譜分析檢測(cè)tRNAPhe的修飾狀態(tài)，研究人員發(fā)現(xiàn)TYW2缺失導(dǎo)致tRNAPhe的yW修飾喪失。利用雙熒光蛋白報(bào)告系統(tǒng)來(lái)評(píng)估TYW2缺失對(duì)程序性核糖體移碼（PRF）的影響，結(jié)果顯示TYW2 KO細(xì)胞中PRF事件顯著增加。核糖體分析進(jìn)一步揭示了TYW2缺失導(dǎo)致核糖體在苯丙氨酸（Phe）密碼子處的停留時(shí)間增加，由此表明，雖然低修飾的tRNAPhe對(duì)蛋白質(zhì)合成沒(méi)有整體影響，但由于在Phe密碼子處的特定停頓，TYW2敲除（KO）細(xì)胞可能更容易出現(xiàn)閱讀框錯(cuò)誤。

隨后，研究人員通過(guò)免疫肽組學(xué)技術(shù)分析了TYW2 KO細(xì)胞所呈現(xiàn)的異常肽段。質(zhì)譜分析從黑色素瘤細(xì)胞系中鑒定出大量由TYW2缺失誘導(dǎo)產(chǎn)生的移碼（out-of-frame）肽段，這些肽段能夠被MHC分子呈遞并可能被T細(xì)胞識(shí)別為外來(lái)抗原。與野生型（WT）細(xì)胞相比，TYW2 KO細(xì)胞中移碼肽段的數(shù)量顯著增加，且這些肽段傾向于出現(xiàn)在源蛋白的N端，它們與已知的HLA結(jié)合肽段具有相似的特征，并且在某些HLA等位基因中表現(xiàn)出更高的結(jié)合親和力，證實(shí)TYW2的缺失與異常肽的內(nèi)源性HLA呈遞有關(guān)。與此同時(shí)，對(duì)分離出的蛋白酶體的降解產(chǎn)物進(jìn)行分析顯示，與WT細(xì)胞相比，KO細(xì)胞的降解產(chǎn)物具有顯著差異，且檢測(cè)到的降解產(chǎn)物數(shù)量更多，并且發(fā)現(xiàn)了多個(gè)僅在KO細(xì)胞中出現(xiàn)的移碼和跨框（trans-frame）肽段。這些數(shù)據(jù)表明，TYW2缺失導(dǎo)致的翻譯保真度缺陷表現(xiàn)為降解組和免疫肽組的顯著差異。進(jìn)一步地，研究人員從健康供體中分離外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC），并將其與負(fù)載有上述移碼肽段的成熟樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）共培養(yǎng)，利用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，這些由TYW2缺失誘導(dǎo)產(chǎn)生的移碼肽段能夠激活CD8+ T細(xì)胞，具有免疫原性。進(jìn)一步測(cè)試這些肽段激活自體幼稚CD8+ T細(xì)胞的能力，結(jié)果顯示在6名供體中，有5名和3名分別對(duì)兩種移碼肽段產(chǎn)生反應(yīng)，而對(duì)已知突變編碼的新抗原則無(wú)反應(yīng)，證實(shí)了這些移碼肽段的免疫原性。

隨后，研究人員在體內(nèi)測(cè)試了翻譯異常對(duì)免疫監(jiān)視的貢獻(xiàn)。將Tyw2 KO的小鼠黑色素瘤細(xì)胞接種到免疫健全的小鼠體內(nèi)后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與WT細(xì)胞相比，Tyw2 KO的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)顯著減緩，而且這種生長(zhǎng)抑制作用依賴于CD8+ T細(xì)胞的存在。同時(shí)，將腫瘤細(xì)胞裂解物（TCL）加載到DC上，再與CD8+ T細(xì)胞共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，與WT TCL相比，Tyw2 KO TCL能夠顯著增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的增殖。這些結(jié)果表明，Tyw2的缺失能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，激活CD8+ T細(xì)胞，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步地通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）分析Tyw2 KO與WT腫瘤的免疫微環(huán)境差異，研究人員發(fā)現(xiàn)，與WT腫瘤相比，Tyw2 KO腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的比例在第21天顯著增加，且這些CD8+ T細(xì)胞更多地表現(xiàn)為耗竭狀態(tài)，這種耗竭與誘導(dǎo)抑制性檢查點(diǎn)受體共表達(dá)的高水平持續(xù)抗原刺激有關(guān)。此外，通過(guò)CODEX多色組織成像技術(shù)，研究人員進(jìn)一步確認(rèn)了Tyw2 KO腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)增加和耗竭特征。這些發(fā)現(xiàn)表明，Tyw2的缺失不僅增強(qiáng)了腫瘤的免疫原性，還導(dǎo)致了CD8+ T細(xì)胞的大量浸潤(rùn)和耗竭，這可能與腫瘤免疫微環(huán)境的改變有關(guān)。

既然在Tyw2 KO腫瘤免疫微環(huán)境中觀察到了T細(xì)胞衰竭特征，那么Tyw2 KO荷瘤小鼠是否能從ICB療法中獲益呢？研究人員給與荷瘤小鼠抗程序性死亡蛋白1（PD-1）抗體治療，發(fā)現(xiàn)與WT腫瘤小鼠相比，Tyw2 KO腫瘤小鼠對(duì)PD-1抗體治療的反應(yīng)顯著增強(qiáng)，表現(xiàn)為腫瘤生長(zhǎng)延遲，部分小鼠甚至達(dá)到無(wú)腫瘤或腫瘤體積極小的狀態(tài)。通過(guò)分析小鼠的T細(xì)胞反應(yīng)，研究人員還發(fā)現(xiàn)Tyw2 KO小鼠的T細(xì)胞能夠特異性識(shí)別并反應(yīng)于由Tyw2缺失誘導(dǎo)產(chǎn)生的異常肽段，進(jìn)一步證實(shí)了Tyw2缺失能夠增強(qiáng)腫瘤對(duì)ICB療法的敏感性。與此同時(shí)，研究人員分析了黑色素瘤患者的臨床數(shù)據(jù)和樣本，結(jié)果顯示，較低的TYW2表達(dá)水平與改善的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)，且在治療中的樣本中，TYW2表達(dá)水平能夠預(yù)測(cè)ICB療法的反應(yīng)，低表達(dá)水平與更好的治療反應(yīng)相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)TYW2表達(dá)水平與腫瘤微環(huán)境中的免疫激活基因表達(dá)相關(guān)，低TYW2表達(dá)與腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)增加和細(xì)胞毒性及耗竭活性增強(qiáng)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了TYW2在抗腫瘤免疫和癌癥免疫治療中的關(guān)鍵作用，其作用范圍從小鼠模型擴(kuò)展到各種臨床環(huán)境。

綜上所述，本研究闡明了tRNA修飾酶TYW2的缺失如何影響異常肽段的生成、腫瘤識(shí)別和免疫介導(dǎo)的腫瘤消除，揭示了翻譯失調(diào)在腫瘤免疫中的重要作用，為開(kāi)發(fā)新的癌癥免疫療法提供了理論基礎(chǔ)，并為預(yù)測(cè)患者對(duì)ICB療法的反應(yīng)提供了潛在的生物標(biāo)志物。此外，本研究的結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了非突變來(lái)源的新抗原在腫瘤免疫中的潛力，為未來(lái)個(gè)性化免疫治療策略的開(kāi)發(fā)提供了新的方向。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.003

制版人：十一

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