前言
胃癌是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根據(jù)全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2022年我國(guó)胃癌新發(fā)病例35.9萬(wàn)例，死亡病例26.0萬(wàn)例，分別占全球的37.1%和39.4%[1]。我國(guó)大多數(shù)胃癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是進(jìn)展期，整體預(yù)后較差，5年生存率僅35.2%[2]。年來(lái)，胃癌免疫治療發(fā)展迅速，一線免疫聯(lián)合化療顯著改善了人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性晚期胃癌患者的預(yù)后，KEYNOTE-859研究更是將中國(guó)人群的生存獲益推向了新的高度。醫(yī)脈通特邀四川大學(xué)華西醫(yī)院勾紅峰教授和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院劉聯(lián)教授進(jìn)行專訪，分享國(guó)內(nèi)HER2陰性晚期胃癌免疫治療現(xiàn)狀，KEYNOTE-859研究中國(guó)亞組數(shù)據(jù)對(duì)臨床實(shí)踐的影響，以及免疫治療未來(lái)探索方向。
胃癌治療日趨精準(zhǔn)，
HER2陰性胃癌精準(zhǔn)免疫治療有待進(jìn)一步提升
HER2是胃癌治療的重要靶點(diǎn)，據(jù)報(bào)道，胃癌全球HER2陽(yáng)性率約為10%～20%，中國(guó)胃癌HER2陽(yáng)性率約為12%～13%[2]。除了HER2，目前影響胃癌藥物治療決策的生物標(biāo)志物還有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和PD-L1，其他具有潛在價(jià)值的生物標(biāo)志物還有Claudin 18.2、FGFR2b、NTRK、EBV以及腫瘤突變負(fù)荷（TMB）等[3]。
勾紅峰教授介紹，，在華西醫(yī)院胃癌中心，對(duì)于所有晚期胃癌患者，都會(huì)常規(guī)進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白、HER2、PD-L1、Claudin18.2以及EBER原位雜交檢測(cè)，然后根據(jù)患者的分子特征進(jìn)行相應(yīng)的治療。對(duì)于免疫高獲益人群，如錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）、EBV相關(guān)或PD-L1高表達(dá)患者，推薦以免疫為基礎(chǔ)的綜合治療。需要注意的是，雖然PD-L1作為免疫治療生物標(biāo)志物的證據(jù)相對(duì)來(lái)說(shuō)最多，但是其對(duì)臨床的指導(dǎo)意義仍存在一定爭(zhēng)議?；诂F(xiàn)有研究證據(jù)，對(duì)于PD-L1 CPS＜1的患者難以從免疫治療中獲益，不建議使用免疫聯(lián)合化療；對(duì)于PD-L1 CPS≥5或10的患者，首先推薦使用免疫聯(lián)合化療；但如果患者存在其他新的治療靶點(diǎn)，如何選擇治療方案，還有待正在開展的臨床研究結(jié)果；對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性但CPS分值較低的患者，一般推薦入組新藥臨床試驗(yàn)，如果沒(méi)有合適臨床試驗(yàn)，仍推薦化療聯(lián)合單免或者PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體。
劉聯(lián)教授表示，此前報(bào)道，中國(guó)胃癌HER2陽(yáng)性率略低于國(guó)外，這可能與檢測(cè)方法和判讀標(biāo)準(zhǔn)有一定的關(guān)系。對(duì)于占絕大多數(shù)的HER2陰性晚期胃癌患者，一線免疫聯(lián)合化療方案經(jīng)住了歷史的考驗(yàn)，多個(gè)不同的藥物組合都獲得了陽(yáng)性的結(jié)果，給患者帶來(lái)了很好的獲益。但是同時(shí)也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，免疫治療并沒(méi)有解決所有的問(wèn)題，尤其是對(duì)PD-L1 低表達(dá)的患者。雖然目前已公布的幾項(xiàng)大型Ⅲ期研究都證實(shí)PD-L1 CPS≥1的患者能夠從免疫治療中獲益，但是獲益可能更多來(lái)自于PD-L1 CPS≥5或CPS≥10的患者，對(duì)于1≤PD-L1 CPS＜5的人群，其獲益還需要進(jìn)一步探索。
KEYNOTE-859研究中國(guó)亞組數(shù)據(jù)表現(xiàn)亮眼，
為胃癌精準(zhǔn)免疫治療添新證
胃癌是具有高度異質(zhì)性的腫瘤，免疫治療在胃癌中的探索歷經(jīng)坎坷。從KEYNOTE-062研究[4]的率先探索到KEYNOTE-859研究的再次布局[5]，帕博利珠單抗為HER2陰性晚期胃癌一線免疫治療提供了新的證據(jù)。2023年12月，基于KEYNOTE-859研究結(jié)果，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在國(guó)內(nèi)獲批HER2陰性晚期胃癌一線治療適應(yīng)證。2025年3月，KEYNOTE-859研究公布了中國(guó)亞組分析結(jié)果[6]。
KEYNOTE-859研究共入組236例中國(guó)患者，其中126例接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療，110例接受安慰劑聯(lián)合化療。中位隨訪24.7個(gè)月，在意向治療（ITT）人群中，帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位OS分別為15.9個(gè)月 vs 12.2個(gè)月（HR=0.68，95% CI：0.50-0.91），24個(gè)月OS率為33.0% vs 21.7%；兩組中位PFS分別為8.1個(gè)月 vs 5.7個(gè)月（HR=0.65，95% CI：0.48-0.88），24個(gè)月PFS率為14.7% vs 11.2%；兩組ORR分別為69.0% vs 45.5%，緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為8.2個(gè)月 vs 5.5個(gè)月。
亞組分析結(jié)果顯示，PD-L1 CPS ≥ 1人群、PD-L1 CPS ≥ 10人群的獲益與ITT人群獲益一致。在PD-L1 CPS ≥ 10人群中，帕博利珠單抗組的中位OS達(dá)到了21.4個(gè)月，而安慰劑組僅為12.1個(gè)月（HR=0.51，95% CI：0.30-0.85），兩組24個(gè)月OS率分別為49.1% vs 25.1%（圖1）。兩組中位PFS分別為9.6個(gè)月 vs 5.7個(gè)月（HR=0.45，95% CI：0.27-0.74），24個(gè)月PFS率為29.0% vs 7.9%；兩組ORR分別為80.0% vs 47.5%，DOR分別為11.1個(gè)月 vs 6.9個(gè)月。
圖1 中國(guó)亞組PD-L1 CPS ≥ 10人群的OS數(shù)據(jù)
勾紅峰教授表示，KEYNOTE-859 研究全球數(shù)據(jù)表明，無(wú)論是ITT人群還是PD-L1 CPS≥1或PD-L1 CPS≥10的人群，帕博利珠單抗組的中位OS、中位PFS和ORR都較安慰劑組有明顯的提高。此次公布的KEYNOTE-859 研究中國(guó)亞組數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗組ITT人群的中位OS達(dá)到了15.9個(gè)月，PD-L1 CPS≥1人群的中位OS為15.8個(gè)月，PD-L1 CPS≥10人群的中位OS超過(guò)20個(gè)月，達(dá)到了21.4個(gè)月。與全球人群相比，中國(guó)亞組人群更能從帕博利珠單抗聯(lián)合化療中獲益，這與其他全球多中心臨床研究數(shù)據(jù)相似，對(duì)于中國(guó)患者來(lái)說(shuō)是非常好的數(shù)據(jù)。在中國(guó)亞組數(shù)據(jù)中，對(duì)于PD-L1 CPS≥10的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療讓80%的患者出現(xiàn)腫瘤明顯退縮，而且近一半（49.1%）的患者生存超過(guò)兩年。由此可見(jiàn)，免疫聯(lián)合化療可以讓相當(dāng)一部分中國(guó)晚期胃癌患者有機(jī)會(huì)獲得長(zhǎng)生存。
劉聯(lián)教授認(rèn)為，KEYNOTE-859研究中國(guó)數(shù)據(jù)全面開花，無(wú)論是ITT人群還是不同PD-L1表達(dá)人群，帕博利珠單抗組中國(guó)人群都比全球人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度更大。中國(guó)亞組ITT人群中，帕博利珠單抗組的中位OS達(dá)到15.9個(gè)月，而全球人群為12.9個(gè)月。中國(guó)亞組ITT人群、PD-L1 CPS≥1人群和PD-L1 CPS≥10人群的OS HR分別為0.68、0.64和0.51，而全球人群分別為0.78、0.74和0.65。中國(guó)亞組PD-L1 CPS≥10人群中，帕博利珠單抗組的中位OS長(zhǎng)達(dá)21.4個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低近50%，是既往胃癌免疫治療研究未曾達(dá)到的優(yōu)秀結(jié)果。此外，從PFS到ORR，中國(guó)人群也都顯示了非常好的數(shù)據(jù)，其中PD-L1 CPS≥10人群的ORR高達(dá)80%。從KEYNOTE-062研究結(jié)果不如人意，到KEYNOTE-859研究成功，究其原因可能是中國(guó)晚期胃癌患者的病理學(xué)特征與歐美，乃至日韓有很大不同，從而促使中國(guó)人群從免疫治療中獲益更多。而KEYNOTE-859研究納入了更多的中國(guó)患者，這不僅促成了KEYNOTE-859研究陽(yáng)性結(jié)果，也再次證明免疫治療可以給中國(guó)人群帶來(lái)了非常明確的治療效果。
胃癌免疫治療方興未艾，
多種治療策略有待進(jìn)一步挖掘
關(guān)于胃癌免疫治療未來(lái)治療策略，勾紅峰教授表示，還有一部分患者不能從免疫治療中獲益，未來(lái)還有很大的進(jìn)一步提高空間。未來(lái)免疫治療主要有以下幾大策略：第一是根據(jù)生物標(biāo)志物精準(zhǔn)篩選免疫治療人群；第二是聯(lián)合其他系統(tǒng)治療手段，包括其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑如CTLA-4單抗和LAG-3單抗，免疫激活劑如4-1BB抗體，新興靶向藥物如抗claudin18.2抗體和抗FGFR2b抗體，還有抗血管生成藥物，以及疫苗和溶瘤病毒等；第三是聯(lián)合一些局部治療手段，如目前研究最多的是聯(lián)合放療。通過(guò)以上治療策略，有望進(jìn)一步提高胃癌免疫治療的療效。
劉聯(lián)教授表示，對(duì)于PD-L1 CPS低表達(dá)或者陰性的患者，還可以探索新的靶點(diǎn)，如Claudin18.2、FGFR2b、MET擴(kuò)增等，進(jìn)一步推動(dòng)個(gè)體化治療的落地。此外，在國(guó)際化研究中，免疫聯(lián)合氟尿嘧啶和順鉑是常用的治療方案，而國(guó)內(nèi)臨床更多選擇免疫聯(lián)合奧沙利鉑或紫杉醇類藥物，這些化療藥物可能和免疫治療的協(xié)同作用更強(qiáng)，基礎(chǔ)研究結(jié)果也表明其可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞釋放更多的抗原，從而更好地激活免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。未來(lái)可以探索帕博利珠單抗與國(guó)內(nèi)常用化療方案的組合，觀察是否能夠給患者帶來(lái)更大的生存獲益，在獲取KEYNOTE-859研究真實(shí)世界數(shù)據(jù)的同時(shí)，去尋求進(jìn)一步的突破，這是作為臨床醫(yī)生和研究者可以探索的重要方向。
專家簡(jiǎn)介
勾紅峰 教授
腫瘤學(xué)博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師
四川大學(xué)華西醫(yī)院胃癌中心副主任
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，國(guó)家癌癥研究中心訪問(wèn)學(xué)者
CSCO胃癌專家委員會(huì)委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤信息化管理專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專業(yè)青年委員會(huì)委員
四川省腫瘤學(xué)會(huì)胃癌專委會(huì)副主任委員
四川省抗癌協(xié)會(huì)腹膜腫瘤治療專委會(huì)常務(wù)委員
四川省抗癌協(xié)會(huì)老年腫瘤治療專委會(huì)常務(wù)委員
四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤治療不良反應(yīng)防制專委會(huì)副主任委員
四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)基層腫瘤預(yù)防與控制專委會(huì)副主任委員
主要研究方向：消化道腫瘤、腫瘤微環(huán)境與免疫
主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年、面上項(xiàng)目等多項(xiàng)國(guó)家課題
發(fā)表多篇SCI論文
專家簡(jiǎn)介
劉聯(lián) 教授
山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師
山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系副主任
山東省惡性腫瘤精準(zhǔn)診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合PI
山東免疫學(xué)會(huì)腫瘤分子標(biāo)志物與靶向治療專委會(huì)主任委員
山東省臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療專委會(huì)主任委員
山東省醫(yī)學(xué)倫理學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤倫理學(xué)分會(huì)會(huì)長(zhǎng)
山東抗癌協(xié)會(huì)腫瘤心臟病學(xué)會(huì)主任委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會(huì)循證醫(yī)學(xué)學(xué)組委員
CSCO免疫治療/甲狀腺癌/腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療專家委員會(huì)委員
中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)腫瘤化療專委會(huì)副主委
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)（CGCA）內(nèi)科學(xué)組委員
中國(guó)醫(yī)藥教育學(xué)會(huì)疑難腫瘤專委會(huì)常委
山東抗癌協(xié)會(huì)、免疫學(xué)會(huì)、臨床腫瘤學(xué)會(huì)、醫(yī)藥教育學(xué)會(huì)常務(wù)理事
山東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)/類器官分會(huì)副主委
山東醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤科醫(yī)師分會(huì)/化療醫(yī)師分會(huì)/免疫治療醫(yī)師分會(huì)副主委
教育部學(xué)位中心全國(guó)博碩士畢業(yè)論文評(píng)議專家
山東、浙江、江蘇、北京、湖北、深圳科技課題及職稱評(píng)審?fù)鈱弻＜?/p>
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