Castleman?。–astleman Disease, CD）是一種罕見的淋巴組織增生性疾病，以淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)異常和血管增生為特征，可分為多種亞型，臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異較大。根據(jù)病變范圍和病因，主要分為單中心型（Unicentric CD, UCD）和 多中心型（Multicentric CD, MCD），其中特發(fā)性MCD（iMCD）病因不明，需排除HHV-8感染。2025年4月，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在Blood雜志發(fā)表題為IFN-γ promotes the progression of iMCD by activating inflammatory monocytes的研究論文。
該研究借助單細(xì)胞測序技術(shù)，揭示iMCD的免疫機(jī)制，揭秘困擾已久的IL-6細(xì)胞來源問題，發(fā)現(xiàn)IL-6主要來源于淋巴結(jié)，特別是活化的 B 細(xì)胞；提出iMCD免疫異常的中心機(jī)制（活化的 B 細(xì)胞分泌IL-6→CCL單核細(xì)胞→引發(fā)iMCD）和重型機(jī)制（GZMK+ NK/NKT細(xì)胞激活→釋放IFN-γ→CCL單核細(xì)胞→iMCD重型難治）。這項(xiàng)歷時多年的科研成果不僅揭開罕見病iMCD的發(fā)病謎團(tuán)，更發(fā)現(xiàn)顛覆性的治療新靶點(diǎn)，為患者帶來治療新希望！
本研究綜合運(yùn)用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，構(gòu)建目前為止最大規(guī)模的iMCD免疫單細(xì)胞圖譜。研究涵蓋健康對照、iMCD輕型、iMCD重型和iMCD-TAFRO亞型，并納入部分治療前后的配對樣本，全面解析iMCD免疫微環(huán)境。此外，研究團(tuán)隊(duì)還通過獨(dú)立的大樣本隊(duì)列驗(yàn)證關(guān)鍵炎癥因子IFN-γ的臨床意義，從研究到臨床， 干濕結(jié)合＋臨床轉(zhuǎn)化的策略。
Fig2借助CellChat分析發(fā)現(xiàn)，在疾病發(fā)作期，IFN-II信號通路在iMCD中是一個顯著富集且潛在重要的信號通路，在信號計(jì)數(shù)和權(quán)重方面具有顯著高的相對強(qiáng)度指數(shù)（RSI）。IFN-II信號通路的網(wǎng)絡(luò)中心性分析顯示，特定的NK/NKT細(xì)胞，尤其是GZMK NK亞群，是IFN-II配體分泌的重要來源，而IFN-II受體主要在單核細(xì)胞上表達(dá)。且IFNG在iMCD患者中表達(dá)升高，特別是那些病情嚴(yán)重和iMCD-TAFRO患者。這表明NK/NKT細(xì)胞與單核細(xì)胞串?dāng)_激活異常增強(qiáng)的II型干擾素（IFN-γ）信號軸，放大炎癥反應(yīng)，驅(qū)動iMCD疾病進(jìn)展。
Fig3借助軌跡分析，揭示iMCD患者外周血中炎性CCL單核細(xì)胞顯著擴(kuò)增，并表現(xiàn)出最高的細(xì)胞因子和炎癥評分，特別是在那些病情嚴(yán)重和iMCD-TAFRO患者中。進(jìn)一步的軌跡分析顯示，iMCD患者的單核細(xì)胞在發(fā)炎狀態(tài)下偏向分化為高炎癥性的CCL亞群，而非正常情況下的RETN亞群。CCL單核細(xì)胞在表達(dá)IL-6、TNF、CXCL8等炎癥因子的同時，也是血管生成因子VEGFA的主要來源，構(gòu)成iMCD“炎癥風(fēng)暴”的核心細(xì)胞基礎(chǔ)。
Fig4通過對比淋巴結(jié)、骨髓以及PBMCs，發(fā)現(xiàn)IL-6主要來源于淋巴結(jié)，特別是活化的 B 細(xì)胞；同樣，在外周血中，活化的 B 細(xì)胞也是IL-6的主要來源。而IL-6受體（IL-6R）主要在PBMCs的單核細(xì)胞中表達(dá)，其中CCL單核細(xì)胞中的IL-6信號通路激活最強(qiáng)，表明iMCD中CCL單核細(xì)胞可能在驅(qū)動外周炎癥風(fēng)暴中發(fā)揮重要作用（機(jī)制）。從表型到機(jī)制，從科研到轉(zhuǎn)化，值得借鑒和學(xué)習(xí)！
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