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通過基礎的細胞生物學課程和教科書中的細胞圖片，你可能以為我們已經(jīng)完全了解了細胞內(nèi)的一切。但令人驚訝的是，直到今天，我們?nèi)匀粵]有任何一種人類細胞類型真正完整的“組裝手冊”！

事實上，過去400年來，科學家們已經(jīng)借助顯微鏡和各種革新的生物技術手段，識別出細胞中存在的幾乎所有蛋白質(zhì)——也就是那些維持細胞正常運轉(zhuǎn)的“零件”。然而，這些蛋白質(zhì)是如何組裝在一起，在哪些位置協(xié)同工作，從而完成復雜的細胞功能，在不同的細胞類型中又有怎樣的變化，仍然是未知領域。

近日，加州大學圣地亞哥分校（UC San Diego）Trey Ideker團隊聯(lián)合斯坦福大學 (Stanford University)Emma Lundberg團隊、哈佛大學醫(yī)學院（Harverd Medical School）Edward L. Huttlin團隊（共同一作為Leah V. Schaffer和胡夢舟）在Nature期刊上發(fā)表了一項題為Multimodal cell maps as a foundation for structural and functional genomics的研究論文。該團隊通過多模態(tài)數(shù)據(jù)的整合，成功構(gòu)建了人類細胞內(nèi)部的多模態(tài)蛋白地圖，覆蓋超過5000種蛋白質(zhì)，特別針對與兒童骨腫瘤相關的U2OS骨肉瘤細胞。

該圖譜結(jié)合了高分辨率熒光顯微成像 (Immunofluoresence images)、蛋白質(zhì)相互作用測量技術 (Affinity-purification mass spectrometry)，并通過體積排阻色譜（Size-exclusion chromatography mass spectrometry）實驗進行了蛋白復合體的驗證。并且，該團隊也創(chuàng)新性地使用了人工智能GPT-4（類似于ChatGPT的大型語言模型）作為科學文獻知識整合工具，用于為大規(guī)模圖譜中的蛋白質(zhì)進行自動化功能注釋，尤其提升了對此前研究較少蛋白質(zhì)的理解能力。

此研究成果具有廣泛的應用潛力，包括引導三維結(jié)構(gòu)建模、蛋白質(zhì)功能預測、蛋白質(zhì)的多重定位分析、不同細胞類型間的特異性比較，以及基因組數(shù)據(jù)的解讀等多個方面。通過這樣的整合圖譜，科學家們不僅能夠深入理解特定蛋白的作用，還能發(fā)現(xiàn)疾病相關的新型蛋白質(zhì)組合與信號網(wǎng)絡。

以結(jié)構(gòu)建模為例，研究團隊基于此細胞圖譜，利用AlphaFold-Multimer對多個蛋白復合體進行了建模，顯著提升了結(jié)構(gòu)預測的準確度。其中，Rag–Ragulator復合體的建模結(jié)果不僅重現(xiàn)了已知結(jié)構(gòu)，還揭示了兩個此前被忽視的關鍵成員——BORCS6 和 ITPA。

同時，本研究為975種此前功能未知的蛋白質(zhì)提供了具體注釋，其中包括C18orf21（可能參與RNA加工）以及DPP9（參與抗病毒的干擾素信號通路）。此外，研究者還識別出21個在兒童癌癥中頻繁突變的蛋白質(zhì)復合體。這一發(fā)現(xiàn)提示我們，疾病機制的研究應從個體突變轉(zhuǎn)向?qū)餐δ苣K的系統(tǒng)性理解，即關注被突變反復擾動的細胞“核心機械系統(tǒng)”，而非孤立的突變事件。

長期以來，蛋白質(zhì)通常被視為“一基因一功能”的執(zhí)行者，但本研究揭示了大量具有多重定位和多功能屬性的蛋白質(zhì)，顛覆了這一簡化認知。這也再次強調(diào)了整合多模態(tài)數(shù)據(jù)以全面刻畫蛋白質(zhì)行為的重要性。構(gòu)建這樣一份高分辨率的細胞蛋白地圖，就如同為細胞添加了一層可以自由縮放和探索的“導航系統(tǒng)”。研究人員希望，未來這種方法可以拓展至更多細胞類型，推動科學家全面理解細胞組成、蛋白質(zhì)功能和疾病機制，也為AI驅(qū)動的結(jié)構(gòu)與功能基因組學研究打下堅實基礎。