免疫系統(tǒng)能夠通過代謝重編程靈活應(yīng)對內(nèi)外環(huán)境的壓力與刺激。巨噬細胞作為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在執(zhí)行免疫功能時高度依賴特定的代謝重編程。盡管越來越多的研究提示某些代謝改變可能會影響巨噬細胞的功能，但巨噬細胞如何選擇和重編程關(guān)鍵的代謝反應(yīng)，以及其如何感知這些代謝變化以響應(yīng)環(huán)境壓力刺激，對此我們?nèi)匀恢跎佟?/p>
2025年4月18日，清華大學江鵬研究組在Nature Microbiology期刊發(fā)表題為“Metabolic remodelling produces fumarate via the aspartate–argininosuccinate shunt in macrophages as an antiviral defence”（巨噬細胞代謝重塑天冬氨酸-精氨基代琥珀酸支路產(chǎn)生延胡索酸以抵御病毒）的研究論文。
此前，江鵬研究組發(fā)現(xiàn)了尿素循環(huán)代謝異常決定腫瘤和巨噬細胞的命運（Nature, 2019; Mol Cell, 2022），并系統(tǒng)研究了TCA cycle代謝在抗腫瘤和免疫調(diào)控中的作用 (Cell Metab, 2023; Nat Chem Biol, 2022)。
在該項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，病毒感染早期可促使巨噬細胞中的尿素循環(huán)與三羧酸（TCA）循環(huán)發(fā)生協(xié)同重編程，形成一個閉環(huán)的代謝通路，稱為天冬氨酸–精氨基代琥珀酸（Aspartate–Argininosuccinate,AAS）旁路。研究通過RNA測序、非靶向代謝組學分析和同位素示蹤等手段，證實該旁路由胞質(zhì)中的精氨基代琥珀酸合成酶（ASS1）驅(qū)動，進而促進延胡索酸（fumarate）生成，并增強炎癥信號傳導。功能實驗表明，敲除ASS1會顯著降低細胞內(nèi)延胡索酸水平，抑制干擾素-β（IFN-β）的表達，并削弱線粒體呼吸功能。更為關(guān)鍵的是，病毒感染或外源性補充延胡索酸酯可通過促進線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）琥珀酸化，激活視黃酸誘導基因-I樣受體（RIG-I-like receptor）信號通路，從而增強IFN-β的表達。這一機制不僅在囊泡性口炎病毒（VSV）感染模型中得到驗證，也同樣適用于仙臺病毒和甲型流感病毒等其他病毒感染。此外，感染埃博拉病毒病患者的單核細胞呈現(xiàn)ASS1表達上調(diào)。ASS1缺失的小鼠在VSV感染后則顯現(xiàn)出干擾素應(yīng)答受損的表型。該研究揭示了早期病毒感染誘導的由ASS1驅(qū)動的AAS旁路是巨噬細胞中延胡索酸的重要來源，明確了其在調(diào)控抗病毒先天免疫中的關(guān)鍵作用，為代謝干預(yù)調(diào)節(jié)免疫功能提供了潛在靶點。
清華大學生命學院夏文君博士后、毛優(yōu)翔博士后和2023級博士研究生夏子言為共同第一作者，江鵬副教授為通訊作者。此外，本研究也得到了王海峰副教授（清華大學），程功教授（清華大學），張從剛副教授（清華大學），游富平研究員（北京大學）的大力支持。
圖1.病毒感染誘導的代謝重編程合成延胡索酸提高抗病毒天然免疫反應(yīng)。
附江鵬團隊近期部分工作：
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https://www.nature.com/articles/s41564-025-01985-x
制版人： 十一
參考文獻
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