東華大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院李靜超研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事納米材料生物效應(yīng)及癌癥精準(zhǔn)高效治療的研究工作，圍繞如何通過分子結(jié)構(gòu)調(diào)控及多功能化提升抗腫瘤共軛聚合物材料“療效”和“精度”這一科學(xué)問題，深入研究共軛聚合物結(jié)構(gòu)性能關(guān)系，提出了一系列創(chuàng)新策略，提升共軛聚合物材料抗腫瘤性能。近期，李靜超研究團(tuán)隊(duì)在癌癥精準(zhǔn)高效治療方面取得多項(xiàng)研究進(jìn)展。
（圖1. SPNCpG/Ca的合成路線及治療機(jī)制示意圖）
針對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療難題，李靜超研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種多功能半導(dǎo)體納米整合器（SPNCpG/Ca），通過聯(lián)合放療、鈣超載以及免疫治療，實(shí)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療和腫瘤相關(guān)骨損傷修復(fù)。半導(dǎo)體聚合物納米顆粒（SPN）作為放療增敏劑產(chǎn)生的活性氧在用于放射治療的同時(shí)還能夠破壞活性氧響應(yīng)片段，從而釋放免疫佐劑CpG。因此，SPNCpG/Ca介導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生、鈣超載以及釋放的CpG能夠造成細(xì)胞死亡和免疫反應(yīng)的激活。在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠模型中，這種聯(lián)合治療策略可有效抑制骨轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)和肝肺轉(zhuǎn)移。此外，Ca2+可加速骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，而CpG能夠在骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中抑制破骨細(xì)胞分化來緩解骨溶解，兩者協(xié)同促進(jìn)腫瘤相關(guān)骨損傷的修復(fù)（圖1）。這種多功能的治療性納米系統(tǒng)，具有治療骨轉(zhuǎn)移和修復(fù)腫瘤相關(guān)骨損傷的能力，為骨轉(zhuǎn)移的治療提供了新策略。該研究成果以《X射線輔助的多功能半導(dǎo)體納米集成器用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療及腫瘤相關(guān)骨破壞修復(fù)》（Breast Cancer Bone Metastasis Therapy and Tumor-Associated Bone Destruction Repair by Versatile Semiconducting Nanointegrators with X-ray Adjuvant）為題發(fā)表在《先進(jìn)功能材料》（Advanced Functional Materials）。
（圖2. 兩步靶向可調(diào)型C/SPNT/αP的合成路線及治療原位胰腺癌示意圖）
針對(duì)胰腺癌臨床治療困境，李靜超研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種半導(dǎo)體納米轉(zhuǎn)換器（C/SPNT/αP），通過放大線粒體損傷和程序性死亡配體1（PD-L1）阻斷，實(shí)現(xiàn)原位胰腺癌治療。研究團(tuán)隊(duì)將含有線粒體靶向配體（TPP）和半導(dǎo)體聚合物（SP）的小納米顆粒（SPNT）以及αPD-L1嵌入到聲響應(yīng)膠原結(jié)合肽（CBP）-偶聯(lián)納米脂質(zhì)體中，形成C/SPNT/αP。在第一步ECM靶向中，C/SPNT/αP表面的CBP能夠有效與ECM中的膠原結(jié)合從而實(shí)現(xiàn)ECM靶向，提高納米顆粒在原位胰腺腫瘤部位的富集。在超聲（US）照射下，C/SPNT/αP通過SDT使其超聲響應(yīng)性外殼破裂，實(shí)現(xiàn)按需釋放SPNT和αPD-L1。此后，SPNT介導(dǎo)第二步線粒體靶向，并通過聲動(dòng)力產(chǎn)生單線態(tài)氧(1O2)放大線粒體在US照射下的損傷，進(jìn)而放大細(xì)胞凋亡效應(yīng)和ICD效應(yīng)，促進(jìn)免疫激活。ICD的免疫作用通過釋放αPD-L1阻斷PD-L1免疫抑制通路而進(jìn)一步增強(qiáng)（圖2）。這種新型的治療策略可以有效治療小鼠原位胰腺Panc02和KPC模型腫瘤。該研究成果以《兩步靶向可調(diào)半導(dǎo)體納米開關(guān)放大線粒體損傷和PD-L1阻斷用于原位胰腺癌治療》（Two-Step Targeting-Tunable Semiconducting Nanoswitches Amplify Mitochondrion Damage and PD-L1 Blockade for Orthotopic Pancreatic Cancer Therapy）為題發(fā)表在《先進(jìn)功能材料》（Advanced Functional Materials）。
（圖3. NIR光響應(yīng)型有機(jī)高分子納米載體用于CRISPR活性調(diào)控和腫瘤基因治療示意圖）
針對(duì)“如何實(shí)現(xiàn)CRISPR在病灶部位的特異性富集且避免脫靶效應(yīng)”這一臨床轉(zhuǎn)化關(guān)鍵問題，李靜超研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于半導(dǎo)體聚合物構(gòu)建NIR光響應(yīng)型有機(jī)高分子納米載體用于CRISPR活性調(diào)控和腫瘤基因治療。通過在具有良好光熱轉(zhuǎn)換性能的半導(dǎo)體聚合物（SP）側(cè)鏈接枝與sgRNA靶向區(qū)互補(bǔ)的單鏈DNA，形成單鏈DNA修飾的載體（SP-DNA）。基于堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，SP-DNA上的單鏈DNA與具有互補(bǔ)堿基序列的sgRNA雜交形成sgRNA/SP-DNA納米體系。該納米載體在履行遞送職責(zé)的同時(shí)，可作為NIR光熱轉(zhuǎn)換媒介將光能轉(zhuǎn)換為熱能，導(dǎo)致sgRNA/SP-DNA納米體系附近局部溫度升高，sgRNA與單鏈DNA解鏈，釋放出自由的sgRNA，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)CRISPR/Cas9活性的精準(zhǔn)調(diào)控（圖3）。該研究成果近期以《一種近紅外光激活半導(dǎo)體聚合物納米CRISPR用于基因編輯和癌癥基因治療》（A Semiconducting Polymer NanoCRISPR for Near-Infrared Photoactivatable Gene Editing and Cancer Gene Therapy）為題發(fā)表在《納米通訊》（Nano Letters）。
(來源：東華大學(xué) 版權(quán)屬原作者 謹(jǐn)致謝意）
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