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撰文 | 格格

衰老是阿爾茨海默病（AD）最主要的危險(xiǎn)因素，但衰老與AD之間具體的機(jī)制尚不清楚。AD患者的腦內(nèi)存在異常蛋白沉積，例如磷酸化tau蛋白和淀粉樣β蛋白，這些蛋白的沉積被認(rèn)為是AD的關(guān)鍵特征【1-3】。然而，目前尚不清楚神經(jīng)元蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失調(diào)是如何導(dǎo)致這些異常蛋白沉積的。傳統(tǒng)的細(xì)胞模型，例如死后腦組織或iPSC，無(wú)法有效模擬活體腦內(nèi)的衰老和AD病理過(guò)程。死后腦組織也無(wú)法反映活體腦內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，而iPSC則會(huì)消除衰老對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響。神經(jīng)元轉(zhuǎn)化模型（tNeurons）是直接從成人體細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的神經(jīng)元，可以保留衰老的標(biāo)志并表現(xiàn)出AD相關(guān)的易損性【4, 5】。tNeurons可以更準(zhǔn)確地模擬活體腦內(nèi)的衰老和AD病理過(guò)程，為研究神經(jīng)元蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和溶酶體修復(fù)的缺陷提供了理想的模型。

近日，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)生物學(xué)系的Judith Frydman和Ching-Chieh Chou研究團(tuán)隊(duì)合作在Nature Cell Biology雜志發(fā)表題為Proteostasis and lysosomal repair deficits in transdifferentiated neurons of Alzheimer’s disease的研究論文，該研究旨在探究神經(jīng)元蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和溶酶體修復(fù)在衰老和AD發(fā)病機(jī)制中的作用，并發(fā)現(xiàn)這些缺陷與炎癥細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞死亡相關(guān)，改善溶酶體功能可以減輕AD病理。

研究人員首先從健康年輕人、老年人、AD患者和攜帶PSEN1突變的FAD患者中收集成纖維細(xì)胞，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子和小分子將其轉(zhuǎn)化為tNeurons。然后，他們使用免疫熒光技術(shù)檢測(cè)成纖維細(xì)胞和tNeurons中DNA損傷、表觀遺傳標(biāo)記和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示，老年人和AD患者的成纖維細(xì)胞中DNA損傷增加，表觀遺傳標(biāo)記發(fā)生改變，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損。tNeurons保留了成纖維細(xì)胞的衰老和AD特征，例如 DNA 損傷增加、表觀遺傳標(biāo)記改變和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損。此外，老年人和AD患者的tNeurons中，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損標(biāo)志物（如 p62/SQSTM1 和泛素）的積累增加，表明蛋白質(zhì)處理能力下降。最后，老年人和 AD 患者的tNeurons中，淀粉樣β蛋白、磷酸化tau蛋白和TDP-43等與AD相關(guān)的蛋白沉積增加，表明蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)下降。

研究人員使用TMT技術(shù)對(duì)健康年輕人、老年人和AD患者的tNeurons進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，并使用GO和通路富集分析識(shí)別受衰老和AD影響的蛋白質(zhì)和通路。結(jié)果顯示，衰老和AD 導(dǎo)致tNeurons中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)相關(guān)通路發(fā)生改變，線粒體和突觸相關(guān)蛋白的表達(dá)上調(diào)，而溶酶體通路相關(guān)蛋白的表達(dá)下調(diào)。進(jìn)一步研究人員使用透射電鏡分析tNeurons中溶酶體的超微結(jié)構(gòu)，并使用免疫熒光技術(shù)檢測(cè)溶酶體損傷相關(guān)蛋白（如CHMP2B和 galectin-3）的表達(dá)。結(jié)果顯示，老年人和 AD 患者的tNeurons 中，溶酶體的大小和損傷增加，電子密度顆粒的積累增加，并且線粒體與溶酶體的接觸增加。

進(jìn)一步，研究人員檢測(cè)了tNeurons中炎癥小體相關(guān)蛋白（如NLRP3和PYCARD/ASC）的表達(dá)，并使用Luminex測(cè)量tNeurons培養(yǎng)基中的炎癥細(xì)胞因子和趨化因子水平。結(jié)果顯示，AD患者的tNeurons 中，炎癥小體陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量增加，炎癥細(xì)胞因子和趨化因子水平升高。溶酶體損傷導(dǎo)致AD患者的tNeurons中炎癥小體激活和炎癥細(xì)胞因子分泌增加。改善溶酶體功能的化合物可以減少炎癥細(xì)胞因子分泌，表明溶酶體功能缺陷與神經(jīng)元自主炎癥激活相關(guān)。

最后，研究人員探究溶酶體功能缺陷是否導(dǎo)致AD患者神經(jīng)元中Aβ42沉積，并評(píng)估改善溶酶體功能對(duì)AD病理的影響。他們使用LLOME損傷溶酶體，并使用不同的化合物（如C381、thioperamide和NCT-504）改善溶酶體功能。然后，他們使用免疫熒光技術(shù)檢測(cè)tNeurons中 Aβ42的水平，并評(píng)估細(xì)胞凋亡和caspase-3/7活化。結(jié)果顯示，溶酶體損傷導(dǎo)致AD患者的 tNeurons中Aβ42沉積增加。改善溶酶體功能的化合物可以減少Aβ42沉積，并保護(hù)神經(jīng)元免受溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。最后，改善溶酶體功能可以減輕AD患者神經(jīng)元中的細(xì)胞凋亡和aspase-3/7活化。

圖一阿爾茨海默病和衰老中神經(jīng)元蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和溶酶體修復(fù)的缺陷

總之，該研究利用從人類皮膚成纖維細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化而來(lái)的神經(jīng)元模型，揭示衰老和AD會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)恒定性的溶酶體損傷、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損以及受損溶酶體的修復(fù)缺陷，從而導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)沉積和炎癥細(xì)胞因子的分泌。這種模型系統(tǒng)為理解衰老和AD的分子起源以及開(kāi)發(fā)針對(duì)這些疾病的潛在治療策略提供了新的思路。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01623-y

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Kaushik, S. & Cuervo, A. M. Proteostasis and aging.Nat. Med. 21, 1406-1415 (2015).

2. Douglas, P. M. & Dillin, A. Protein homeostasis and aging in neurodegeneration.J. Cell Biol.190, 719–729 (2010).

3. Van Acker, Z. P., Bretou, M. & Annaert, W. Endo-lysosomal dysregulations and late-onset Alzheimer’s disease: impact of genetic risk factors.Mol. Neurodegener.14, 20 (2019).

4. Mertens, J. et al. Directly reprogrammed human neurons retain aging-associated transcriptomic signatures and reveal age-related nucleocytoplasmic defects.Cell Stem Cell17, 705–718 (2015).

5. Pang, Z. P. et al. Induction of human neuronal cells by defined transcription factors.Nature476, 220–223 (2011).

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（*排名不分先后）