文 | vb動(dòng)脈網(wǎng)
2024年，中國創(chuàng)新藥BD交易市場格外火熱。根據(jù)研究報(bào)告顯示，2024年我國藥企共完成94筆license-out交易，總交易金額高達(dá)519億美元，同比增長26%；其中首付款41億美元，同比上漲16%。
圖1.2018-2024年中國藥企licence-out交易數(shù)量及首付款（數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方）
進(jìn)入2025年，這一勢頭仍在延續(xù)。據(jù)悉，在剛剛過去的第一季度，就已經(jīng)出現(xiàn)了超20筆涉及中國藥企全球授權(quán)的交易，這其中就包括羅氏豪擲超10億美元淘金信達(dá)生物，以及樂普生物就一款臨床前ADC與ArriVent達(dá)成一筆超12億美元的重磅合作。事實(shí)上，這還只是序幕，在專利懸崖的壓力下，海外大藥企當(dāng)前對于中國創(chuàng)新藥空前熱情，并計(jì)劃進(jìn)一步“掃貨”。這意味著，BD交易有望在今年再創(chuàng)新高。
而在一片熱鬧之中，不少國內(nèi)藥企已經(jīng)嘗到了甜頭。比如映恩生物，其成立僅六年license-out就已賣出超60億美元，這推動(dòng)其在近期成功登陸港交所，并以113%的漲幅創(chuàng)下18A企業(yè)歷史最高紀(jì)錄。另外吃到BD紅利的還有百利天恒，2024年其不僅實(shí)現(xiàn)了扭虧為盈，并且凈利大幅增長575%來到37.08億元，而這離不開一筆史詩級BD——2023年年底，BMS就BL-B01D1與百利天恒達(dá)成了總交易額84億美元的天價(jià)協(xié)議，光首付款就高達(dá)8億美元。
圖2.2020-2024年中國藥企licence-out“退貨”率（動(dòng)脈網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，截至2025年4月）
但任何事物都有兩面性，BD失敗的消息同時(shí)也在傳來。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2025年4月20日，在2020年已完成的62起license-out交易中，目前有25起已明確終止合作，“退貨率”為40%。而2021年和2022年的“退貨率”當(dāng)前也已來到20%左右，并且有不少都是在今年宣布“分手”，比如諾誠健華的奧布替尼以及石藥集團(tuán)的ADC項(xiàng)目EO-3021等。
事實(shí)上，這只是冰山一角，埋在水下的還有更多。這意味著，在經(jīng)歷過去兩年瘋狂的BD浪潮之后，國產(chǎn)創(chuàng)新藥當(dāng)前已經(jīng)來到“清算”階段。
“分手”，很難體面
進(jìn)入2025年，國產(chǎn)創(chuàng)新藥在BD層面的糾紛就一直不斷。而在這之中，鬧得最激烈的無疑是諾和諾德與亨利醫(yī)藥：2025年2月，諾和諾德指控亨利醫(yī)藥涉嫌欺詐，在2023年底達(dá)成交易前，創(chuàng)始人黃某故意隱瞞了ocedurenone的負(fù)面臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此向其索賠8億美元。
無獨(dú)有偶，三葉草生物近期同樣深陷BD糾紛。2025年3月，三葉草收到全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）的書面通知，對方聲稱要單方面終止預(yù)購協(xié)議，并要求三葉草退還預(yù)付款項(xiàng)2.24億美元。GAVI表示，截至2025年僅收到約1200萬劑疫苗，遠(yuǎn)低于合同約定數(shù)量，因此要求退還預(yù)付款。但三葉草目前拒絕退款，認(rèn)為該要求缺乏依據(jù)，并將采取必要措施維護(hù)自身權(quán)益。
除此之外，石藥與Elevation Oncology以及諾誠健華與渤健等，近期也都因?yàn)椤胺质帧庇幸恍┬∧Σ?。對此，某資深投資人表示，“畢竟是幾億甚至是高達(dá)幾十億美元的合作，所以一旦出現(xiàn)問題，想要和平解決并非易事?！?/p>
那么，到底是因?yàn)槭裁醋岆p方最終走到“分手”這一步？無法體面的關(guān)鍵原因又在哪？
這得從多個(gè)維度來看，首先一點(diǎn)就是后續(xù)臨床數(shù)據(jù)欠佳。以最近終止合作的石藥與Elevation為例，2022年7月，Elevation以近12億美元總價(jià)從石藥引進(jìn)Claudin18.2 ADC項(xiàng)目EO-3021/SYSA1801，但不到三年后，其美國臨床一期數(shù)據(jù)讓Elevation深感失望，ORR僅為22.2%，與初期47.1%的數(shù)據(jù)差距較大，無法再向下推進(jìn)。
圖3.全球CLDN18.2 ADC研發(fā)管線（動(dòng)脈網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，數(shù)據(jù)截止：2024.05）
其次是管線競爭格局的千變?nèi)f化。2024年8月，默沙東宣布退回科倫博泰SKB315的權(quán)益，雖然該靶點(diǎn)備受期待，但截至2024年4月，全球已有4款Claudin18.2 ADC進(jìn)入臨床Ⅲ期，目前還處于Ⅱ期的SKB315顯然不具備優(yōu)勢。對此，某資深投資人表示，“對于那些同質(zhì)化競爭激烈、臨床進(jìn)度滯后的靶點(diǎn)，海外藥企寧可放棄首付款，也會(huì)果斷選擇終止合作?！?/p>
然后是“買方”自身戰(zhàn)略的調(diào)整，這也會(huì)使國產(chǎn)創(chuàng)新藥被迫出局。以Coherus為例，2024年1月其選擇“退貨”君實(shí)生物JS006，而這其中的導(dǎo)火索源于一次收購，2023年9月，Coherus收購了SurfaceOncology，在重新清點(diǎn)管線后，為將資源分配給管線中最有前途或最具競爭力的候選產(chǎn)品，Coherus認(rèn)為，終止與君實(shí)生物在TIGIT項(xiàng)目上的合作符合利益最大化原則。事實(shí)上，在當(dāng)前市場寒冬下，“買方”的戰(zhàn)略調(diào)整只會(huì)更加直接和迅速。
最后是政策層面的變化，這里特指“朝三暮四”的FDA。2019年，在美國癌癥研究協(xié)會(huì)會(huì)議上，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur鼓勵(lì)中國制藥公司為美國市場帶來更多PD-1/PD-L1抑制劑，以此加大競爭，進(jìn)而降低美國用藥價(jià)格。但真當(dāng)中國企業(yè)拿出一堆PD-1、PD-L1時(shí)，F(xiàn)DA又拒絕認(rèn)賬，開始挑各種毛病，這讓國內(nèi)企業(yè)始料未及。
以首個(gè)闖關(guān)FDA的國產(chǎn)PD-1信迪利單抗為例，這原本是一筆跨時(shí)代的BD交易，但在2022年12月還是無奈按下了暫停鍵：禮來將權(quán)利退回給信達(dá)生物。這其中的關(guān)鍵因素在于FDA碰壁——FDA拒絕信迪利單抗治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的在美上市申請，認(rèn)為該申請僅基于在中國進(jìn)行的Ⅲ期臨床，不足以在美國獲得批準(zhǔn)。但輿論卻站在了另一邊，因?yàn)樾诺侠麊慰乖诿绹@批之后，將比現(xiàn)有的同類產(chǎn)品價(jià)格降低40%，這顯然動(dòng)了默沙東等美國企業(yè)的蛋糕，因此果斷選擇將其擋在門外。
除此之外，行業(yè)風(fēng)口的轉(zhuǎn)移以及同質(zhì)化競爭引發(fā)的內(nèi)卷旋渦等，也會(huì)促使BD合作的泡沫破裂。不難發(fā)現(xiàn)，雖然“退貨”的理由各有不同，但其實(shí)都可以歸納為一個(gè)關(guān)鍵因素，即生存焦慮。
“退貨”之后，失去的不僅僅是錢
一旦合作終止，就意味著后續(xù)里程碑款項(xiàng)就成為了“過眼云煙”，這對于國內(nèi)藥企來說，無疑是一筆巨大的損失。據(jù)SRS ACQUIOM統(tǒng)計(jì)，2023年我國創(chuàng)新藥里程碑達(dá)成率僅為22%，并且階段越往后，達(dá)成率越低。
圖4.生物制藥領(lǐng)域2023年年中到期的各研發(fā)階段里程碑事件達(dá)成情況（圖源：研發(fā)客）
這也就是說，絕大多數(shù)國產(chǎn)創(chuàng)新藥最后只能拿到首付款，而首付款恰恰是最低的一筆收入。因?yàn)槲覈鴦?chuàng)新藥License out長期遵循“高總金額、低首付”的敘事邏輯，所以首付款往往只占到總交易額的2%～5%左右，以石藥集團(tuán)Claudin 18.2 ADC為例，其與Elevation的合作首付款僅2700萬美元，后續(xù)的11.68億美元里程碑付款需要跨越三期臨床試驗(yàn)到商業(yè)化階段才能獲得，但從最后的結(jié)果來看，因?yàn)樵贗期就已經(jīng)終止合作，所以石藥最終只拿到一小部分收入。
對此，某藥企負(fù)責(zé)人談道，“作為‘甲方’的MNC，始終掌控著交易的核心話語權(quán)。再加上國內(nèi)藥企都渴望與MNC合作來換取現(xiàn)金流，所以在交易的過程中更容易妥協(xié)，因而造成首付款金額普遍較低。但這對于MNC來說，則是利好，因?yàn)楫?dāng)項(xiàng)目推進(jìn)受阻時(shí)，其只需要付出極小的代價(jià)?！?/p>
事實(shí)上，這并不是國內(nèi)藥企在合作終止后唯一吃虧的地方，突然停止的管線以及市場信心的崩盤等，同樣是亟待收拾的殘局。
2023年9月，天境生物發(fā)布公告，全面終止與艾伯維就CD47單抗在研藥物——來佐利單抗(lemzoparlimab)等產(chǎn)品的合作協(xié)議。作為一家尚未有產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的創(chuàng)新藥企業(yè)，天境生物的現(xiàn)金流嚴(yán)重依賴BD收入，但隨著艾伯維的退出，其只有通過砍管線來勉強(qiáng)度日。于是到2024年7月，天境生物創(chuàng)新管線僅剩3條；2025年1月，其又宣布暫停開發(fā)CD73單抗Uliledlimab（尤萊利單抗）。
而接連傳出的“負(fù)面”消息，會(huì)引起一系列連鎖反應(yīng)，最為明顯的就是后續(xù)很難再找到合適的“買方”。對此，某資深投資人談道，“對于一家‘硬實(shí)力’還不夠強(qiáng)的biotech來說，當(dāng)一款產(chǎn)品在需要大量燒錢的階段時(shí)，合作被終止就等于提前‘死亡’。一是突然沒了現(xiàn)金流來源；二是其市場信心會(huì)嚴(yán)重受挫，后續(xù)只有在臨床試驗(yàn)中披露非常好的數(shù)據(jù)時(shí)，才能夠再度找到‘買方’，但這種可能性微乎其微?！?/p>
究其原因，還是在于買賣雙方風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)的不對等，于是，“NewCo”模式開始脫穎而出。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2024年中國創(chuàng)新藥企通過NewCo模式達(dá)成的交易金額已突破600億元，較2023年增長54%。進(jìn)入2025年，NewCo模式仍然保持高增長態(tài)勢，光是在今年1月，就已經(jīng)有5家公司通過NewCo模式成立。
圖5.NewCo模式與License-out模式差異對比（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
與傳統(tǒng)的license-out相比，NewCo模式最為明顯的差異就在于買賣雙方更深度的綁定。因?yàn)樗耆撾x主體，需要重新成立一家新的公司，并由買賣雙方共同運(yùn)營，這與license-out將所有決定權(quán)都交由MNC顯然更加合理，其不僅可以規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可以將利益最大化和長期化。
國內(nèi)藥企顯然也意識到了這一點(diǎn)，以康諾亞為例，過去半年，其已經(jīng)快速完成了3筆NewCo交易，潛在總金額11.4億美元，占其總營收的比例高達(dá)95%。而能有如此表現(xiàn)，這與其戰(zhàn)略選擇不無關(guān)系：通過快速臨床推進(jìn)建立數(shù)據(jù)壁壘，以靈活授權(quán)交易獲取生存資源，在風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下探索國際化和平臺化轉(zhuǎn)型。
保持理性，切忌將BD當(dāng)做“救命稻草”
不少行業(yè)人士推測，經(jīng)過這兩年洶涌的海外BD浪潮之后，未來幾年國產(chǎn)創(chuàng)新藥“退貨”事件會(huì)愈發(fā)增多。
這并非危言聳聽，但這也并不是什么新鮮事，因?yàn)樵跉W美成熟市場，創(chuàng)新藥交易的變換更迭早已習(xí)以為常。據(jù)Cotellis數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥中，80%的新藥都經(jīng)過一次或一次以上的交易。這也就是說，“被退貨”其實(shí)才是大概率事件，這與創(chuàng)新藥“九死一生”的定律十分契合。
對此，某資深投資人談道，“BD本身就像在‘賭石’，尤其是當(dāng)前越來越多的交易開始聚焦在早期甚至超早期管線，這一特性會(huì)體現(xiàn)地更為明顯。畢竟早期分子面臨的變數(shù)非常多，一旦有任何風(fēng)吹草動(dòng)都有可能立馬終止，即便是像輝瑞這類頭部MNC，其臨床成功率也不到5%?！?/p>
因此，在當(dāng)前一片熱鬧之中，我們更需要理性看待BD這一事件的本質(zhì)。
圖6.中國創(chuàng)新藥融資總金額與License-out交易總金額對比（數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方）
一方面，在退出與生存壓力并重的市場環(huán)境之下，BD的確可以解燃眉之急，甚至是幫助一部分國內(nèi)藥企逆天改命。近一兩年，這樣的成功案例比比皆是，數(shù)據(jù)剛好也可以驗(yàn)證這一點(diǎn)，據(jù)華泰研究報(bào)告顯示，2024年1-11月我國創(chuàng)新藥BD的首付款高達(dá)62.73億美元，比企業(yè)直接融資金額的39.77億美元多出近一倍，BD顯然已經(jīng)成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥最重要的現(xiàn)金流來源。
但在另一方面，也需要認(rèn)識到，能夠被BD，并不意味著完美結(jié)局，因?yàn)槠洳粌H要面臨被抄底的境遇，同時(shí)還要承受與MNC交易帶來的巨大對賭壓力。事實(shí)上，在無比考驗(yàn)長期主義的創(chuàng)新藥領(lǐng)域，比起license out剛開始市場反應(yīng)的急不可待的欣喜，隨后的困難與挑戰(zhàn)反倒更值得警惕，尤其是在“中美關(guān)稅戰(zhàn)”愈演愈烈的當(dāng)下，海外交易的不確定性會(huì)更強(qiáng)，相應(yīng)地，交易失敗的概率也會(huì)更大。
所以，BD應(yīng)該是一種權(quán)衡利弊后的選擇，而不是一次“病急亂投醫(yī)”的嘗試。下一步，對于國產(chǎn)創(chuàng)新藥來說，想要成功出海，一定是需要新的東西來證明自己，比如領(lǐng)先全球的研發(fā)進(jìn)度，或者對標(biāo)全球更優(yōu)的臨床數(shù)據(jù)，再或者大幅領(lǐng)先的全球銷售額等，而這實(shí)際上就是創(chuàng)新藥亙古不變的市場邏輯，即過硬的臨床數(shù)據(jù)以及巨大的商業(yè)化前景。
只有這樣，即使有一天被退貨，也有“再嫁”MNC的機(jī)會(huì)和底氣。
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