導(dǎo)讀
激素受體陽性（HR+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌是最常見的亞型，約占所有乳腺癌病例的80%1。內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌的主要治療手段，但耐藥問題亦是其面臨的一大難題，CDK4/6抑制劑的問世為解決這一難題提供了新的治療前景。目前，國(guó)內(nèi)已獲批的CDK4/6抑制劑包括達(dá)爾西利、阿貝西利、瑞波西利、哌柏西利。其中，達(dá)爾西利是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1.1類創(chuàng)新藥，也是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的新型高選擇性的CDK4/6抑制劑，兼顧療效與安全性，具有充實(shí)的中國(guó)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，是中國(guó)HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中的優(yōu)選方案。本期【“艾”的例量，伴“妮”同行】欄目，青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺中心宋玉華教授將分享一例HR+/HER2-乳腺癌診療病例，該患者在歷經(jīng)兩次手術(shù)且單藥內(nèi)分泌治療失敗后，接受阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療，但治療期間出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎及骨髓抑制等不良反應(yīng)，后續(xù)改用達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群治療至今，患者間質(zhì)性肺炎及骨髓抑制等不良反應(yīng)明顯減少，且疾病處于長(zhǎng)期獲益狀態(tài)。
病例介紹
患者女，61歲，右乳癌保乳術(shù)后近10年，局部復(fù)發(fā)右乳切除術(shù)后4年，胸壁復(fù)發(fā)3年余。
既往史、個(gè)人史、月經(jīng)婚育史、家族史無特殊。
第一階段：原發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)與處理
2015年9月，患者發(fā)現(xiàn)右乳腫物。
手術(shù)治療：2015年9月，患者因右惡性腫瘤行右乳腫塊擴(kuò)大切除+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。
原發(fā)灶病理結(jié)果：（右）乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（組織學(xué)II級(jí)），ER（++，10%）、PR（++，50%）、HER-2（1+）、Ki-67（20%），右前哨淋巴結(jié)內(nèi)見癌轉(zhuǎn)移（1/3，宏轉(zhuǎn)移），右腋窩淋巴結(jié)內(nèi)未見癌轉(zhuǎn)移（0/19）。
診斷：右乳惡性腫瘤（HR+/HER2-）伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
輔助治療：8周期EC-T方案化療，而后行25周期放療，先后接受托瑞米芬、阿那曲唑進(jìn)行內(nèi)分泌治療。
第二階段：右乳復(fù)發(fā)灶的處理
2021年1月，患者右乳腺癌復(fù)發(fā)。
手術(shù)治療：2021年1月，患者因右乳惡性腫瘤保乳術(shù)后復(fù)發(fā)行右乳癌單純切除術(shù)。
復(fù)發(fā)灶病理結(jié)果：（右）乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（組織學(xué)II級(jí)）， ER（+++，90%），PR（++~+++，40%），HER2（0），CK5/6（-），Ki-67（約30%）。
診斷：右乳腺癌復(fù)發(fā)（HR+/HER2-）
輔助治療：6周期TP方案化療。
第三階段：胸壁結(jié)節(jié)的轉(zhuǎn)移與處理
2021年12月，患者發(fā)現(xiàn)胸壁結(jié)節(jié)。
胸壁結(jié)節(jié)病理結(jié)果：低分化腺癌，免疫組化ER（+，3%），PR（+~++，10%），HER2（0），Ki-67（+，約10%），考慮乳腺來源，未累及（上、下、內(nèi)、外、基底）手術(shù)切緣。
診斷：右乳癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)（HR+/HER2-）
Q1：患者先后接受托瑞米芬、阿那曲唑進(jìn)行內(nèi)分泌治療，但均因內(nèi)分泌耐藥導(dǎo)致治療失敗，最終引發(fā)疾病進(jìn)展，后續(xù)應(yīng)如何選擇有效的治療方案？
宋玉華教授
對(duì)于內(nèi)分泌治療耐藥的HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)帶來了新的治療希望。作為一種創(chuàng)新藥物，CDK4/6抑制劑可抑制CDK4和CDK6激酶的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖2。同時(shí)，CDK4/6抑制劑還能抑制上游雌激素受體信號(hào)通路的表達(dá)，與內(nèi)分泌治療產(chǎn)生協(xié)同增效的作用，延緩和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥2。多項(xiàng)研究證實(shí)，CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群治療內(nèi)分泌治療失敗人群，可改善患者的無進(jìn)展生存期，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)2。CSCO乳腺癌指南推薦，對(duì)于芳香化酶抑制劑（AI）治療失敗的HR+乳腺癌患者，可選擇氟維司群與CDK4/6抑制劑的聯(lián)合治療方案。目前，國(guó)內(nèi)已獲批上市的CDK4/6抑制劑包括達(dá)爾西利、阿貝西利、瑞波西利、哌柏西利。然而，2022年1月，達(dá)爾西利獲批上市不久，瑞波西利尚未在國(guó)內(nèi)獲批，哌柏西利雖已在國(guó)內(nèi)獲批上市但未被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，僅阿貝西利已獲批且被納入醫(yī)保。因此，在本次病例中，醫(yī)生采用了阿貝西利聯(lián)合氟維司群的治療策略。
2022年1月，患者采用氟維司群聯(lián)合阿貝西利的方案。2023年3月，PET-CT檢查結(jié)果顯示，患者胸壁及腋窩內(nèi)仍存在有腫瘤活性的組織；血常規(guī)結(jié)果提示，患者存在貧血以及骨髓抑制；肺部CT結(jié)果顯示，患者左肺下葉斑片影，考慮間質(zhì)性肺炎改變，右肺慢性炎性病變，放射性肺炎可能性大；腫瘤標(biāo)記物CA153 32 U/ml（正常值<28 U/ml ）；肝腎功能、凝血功能等指標(biāo)無特殊。因患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎及骨髓抑制等不良反應(yīng)，遂停用阿貝西利。
圖1 2023年3月，PET-CT檢查結(jié)果
圖2 2023年3月，患者肺部CT檢查結(jié)果
圖3 2023年3月，患者血常規(guī)檢查結(jié)果
Q2：患者因出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎及骨髓抑制等不良反應(yīng)而停用阿貝西利，此后的治療方案該如何制定？
宋玉華教授
本次病例中，間質(zhì)性肺炎的不良反應(yīng)是導(dǎo)致該患者停藥的最大原因。值得注意的是，不同CDK4/6抑制劑的不良反應(yīng)譜存在差異，某些導(dǎo)致停藥的AE在其他CDK4/6抑制劑中的不良反應(yīng)報(bào)告中發(fā)生率可能更低，甚至從未被提及。因此，對(duì)于因AE停用CDK4/6抑制劑的患者，或可通過更換CDK4/6抑制劑更好地管理AE，從而改善患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)治療的持續(xù)性與用藥依從性。目前，意大利藥品管理局（AIFA）已批準(zhǔn)在CDK4/6抑制劑治療中出現(xiàn)不可接受毒性的患者，可換用另一種CDK4/6抑制劑3。在國(guó)內(nèi)臨床可及的4種CDK4/6抑制劑中，阿貝西利導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎在亞裔人群的比例較高（MonarchE研究），而達(dá)爾西利相關(guān)間質(zhì)性肺炎尚未有相關(guān)報(bào)道。而且達(dá)爾西利引入哌啶結(jié)構(gòu)，消除GSH trapping風(fēng)險(xiǎn)，避免潛在的肝臟毒性，使得達(dá)爾西利的肝臟安全性更優(yōu)，≥3級(jí)肝酶異常發(fā)生率較低，更適合需長(zhǎng)期服藥的HR+晚期乳腺癌患者4,5。同時(shí)，一項(xiàng)中國(guó)多中心CDK4/6抑制劑觀察性橫斷面研究顯示，達(dá)爾西利的乏力、脫發(fā)、腹瀉等整體可感知的不良反應(yīng)最低，安全性更易管理4。
此外，達(dá)爾西利的療效亦令人矚目。DAWNA?1研究表明，達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的患者中展現(xiàn)出無進(jìn)展生存（PFS）的顯著獲益（15.7個(gè)月vs 8.5個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了58%（HR 0.42，95%CI 0.31~0.58）5。2021年12月達(dá)爾西利憑借此研究的出色療效，在中國(guó)獲批上市，聯(lián)合氟維司群用于治療既往內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。2023年6月基于DAWNA-2研究，NMPA批準(zhǔn)達(dá)爾西利新適應(yīng)癥，聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）用于HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的初始治療。2024年，SABCS更新了無進(jìn)展生存期(PFS)預(yù)設(shè)最終分析結(jié)果，與安慰劑組相比，INV評(píng)估達(dá)爾西利組的中位PFS顯著延長(zhǎng)：33.4個(gè)月(95% Cl：29.6-39.0) vs 19.3個(gè)月(95% Cl：16.5-22.5)；HR=0.56；95% CI：0.44-0.72；單側(cè)p<0.0001，達(dá)爾西利聯(lián)合方案PFS獲得持續(xù)獲益6。而且，達(dá)爾西利已被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，不限治療線數(shù)、不限絕經(jīng)狀態(tài)，不限聯(lián)合方案，全面覆蓋HR+HER2-晚期乳腺癌患者，藥物可及性強(qiáng)，可以全面減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
因此，本例患者在阿貝西利治療出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎及骨髓抑制等不良反應(yīng)后，改用達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群的治療方案。
2023年3月，患者改用氟維司群+達(dá)爾西利方案，治療獲益持續(xù)至今已超2年時(shí)間。改用達(dá)爾西利治療12月、21個(gè)月后，乳腺超聲均示，患者的胸壁、腋窩淋巴結(jié)等部位長(zhǎng)期處于穩(wěn)定狀態(tài)且未出現(xiàn)新發(fā)病灶。安全性方面，患者再未出現(xiàn)肺部不良反應(yīng)，且肺部炎癥斑片影好轉(zhuǎn)，骨髓抑制方面同樣表現(xiàn)逐漸好轉(zhuǎn)，且未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，全面證明了達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群的持久療效和良好的安全性。
圖4 達(dá)爾西利治療前后乳腺超聲結(jié)果
圖5 達(dá)爾西利治療前后肺部CT結(jié)果
圖6 達(dá)爾西利治療前后血常規(guī)結(jié)果
小結(jié)
該例HR+/HER2-乳腺癌患者先后歷經(jīng)兩次手術(shù)，發(fā)生乳腺癌胸壁轉(zhuǎn)移后接受阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療。治療14個(gè)月后，患者因間質(zhì)性肺炎的發(fā)生改用達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群治療方案，治療持續(xù)至今已超2年時(shí)間。在達(dá)爾西利治療期間，患者的耐受性良好，生活質(zhì)量明顯改善，疾病得到了有效控制，進(jìn)一步證明了達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群的持久療效和良好的安全性。當(dāng)前，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，其中，達(dá)爾西利憑借其療效優(yōu)異、安全性良好和中國(guó)循證確切的優(yōu)勢(shì)，為中國(guó)HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來了更具價(jià)值的治療選擇。我們也期待達(dá)爾西利能夠助力更多的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者跨越生命的瓶頸，邁向更長(zhǎng)久、更高質(zhì)量的生活旅程；更期待達(dá)爾西利為未來科研進(jìn)步、原研創(chuàng)新賦予更多的應(yīng)用空間，能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供更優(yōu)的治療選擇。
專家簡(jiǎn)介
宋玉華 教授
醫(yī)學(xué)博士 主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師
青島大學(xué)實(shí)體腫瘤及臨床轉(zhuǎn)化研究院 副院長(zhǎng)
青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺中心副主任 乳腺腫瘤科主任
中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺疾病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌專業(yè)委員會(huì)委員
中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì)乳腺疾病專家委員會(huì)常務(wù)委員
北京乳腺病防治學(xué)會(huì)青年委員會(huì)副主任委員
山東省抗癌協(xié)會(huì)乳腺腫瘤專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)副主任委員
山東省抗癌協(xié)會(huì)乳腺腫瘤專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
山東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向?qū)I(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
青島市抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
參考資料：
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5. Xu B, et al. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.
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