引言
小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌中一類惡性程度較高的亞型，約70%的患者診斷時(shí)已經(jīng)處于廣泛期，失去手術(shù)機(jī)會[1]。近年來，免疫聯(lián)合化療逐漸成為廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療模式，并有望為患者帶來前所未有的超長生存。本期為大家分享由中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院夏瑜教授提供的一例阿得貝利單抗+化療一線治療ES-SCLC病例，并特邀陳永順教授進(jìn)行點(diǎn)評。
病例點(diǎn)評專家
陳永順教授
腫瘤學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師
博士生導(dǎo)師、博士后導(dǎo)師
中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院腫瘤中心主任/學(xué)科帶頭人
晚期食管癌放射治療體系創(chuàng)建者
中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會食管癌專家組委員
中華醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療學(xué)分會第八屆全國青年委員
中國抗癌協(xié)會營養(yǎng)專委會腫瘤微生態(tài)專家組副組長
中國抗癌協(xié)會食管腫瘤整合康復(fù)專委會常務(wù)委員
中國生命關(guān)懷協(xié)會腫瘤無創(chuàng)治療專委會副主任委員
中國腫瘤放射治療聯(lián)盟食管癌專委會常務(wù)委員
中國老年保健協(xié)會營養(yǎng)代謝分會常務(wù)委員
深圳市抗癌協(xié)會精準(zhǔn)治療專委會副主任委員
深圳市醫(yī)師協(xié)會腫瘤科醫(yī)師理事會常務(wù)理事
病例分享專家
夏瑜教授
副主任醫(yī)師，碩士研究生
中國抗癌協(xié)會宮頸癌專業(yè)委員會委員
廣東省醫(yī)學(xué)會腫瘤內(nèi)科學(xué)委員
深圳市抗癌協(xié)會青年專家委員會常務(wù)委員
深圳市醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員
深圳市醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會委員
病例資料
一
基本情況
患者男，62歲
現(xiàn)病史：2022年9月中，患者無明顯誘因出現(xiàn)氣促，伴咳嗽、咳痰，伴咯血，量少，無胸悶、胸痛，無畏寒、發(fā)熱，無頭暈、頭痛，外院查胸片示：右側(cè)液氣胸（壓縮95%以上），遂來我院就診。2022-09-21行胸腔閉式引流術(shù)。
二
輔助檢查
胸部CT：
2022-09-26胸部CT平掃示：1.右側(cè)大量氣液胸，右肺壓縮性肺不張（壓縮約90%）；右側(cè)胸壁、上肢、頸根部皮下間隙積氣，右側(cè)胸腔留置引流管。2. 右肺中上葉腫塊，考慮腫瘤性病變，建議CT增強(qiáng)檢查。
血檢：
2022-09-24，免疫報(bào)告單：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）25.80 ng/mL，癌胚抗原定量（CEA）8.25 ng/mL，糖類抗原125（CA-125）50.40 U/mL。
病理：
2022-09-28行CT引導(dǎo)下右上肺腫塊穿刺活檢術(shù)，結(jié)論：（右上肺腫物）惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化及原位雜交結(jié)果，考慮為低分化癌，部分伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化。
基因檢測：
PD-L1表達(dá)TPS<1%，CPS<1，未檢出靶向治療相關(guān)基因變異（檢測出ALK p.G640R意義不明點(diǎn)突變）。
三
臨床診斷
右肺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，T4NXM1a IVA期，廣泛期
四
治療經(jīng)過
前期治療
2022-10，胸腔閉式引流好轉(zhuǎn)出院，服中藥治療。
2022-11-22再次氣促入院，CT提示再次大量液氣胸，行胸腔閉式引流。
2022-11-22行依托泊苷（170mg，D1-3）+卡鉑注射液（450mg，D1）治療。
2022-11至2023-07之間，患者未做進(jìn)一步治療，氣喘逐漸加重。
2023年7月21日胸部CT提示，對比2023-06-21胸部CT：1. 右肺上、中葉惡性腫瘤較前增大，伴右側(cè)胸腔包裹性大量積液較前略減少，局部引流管留置，右肺組織顯著受壓，膨脹不全，相應(yīng)支氣管受壓變窄、遠(yuǎn)端閉塞；雙肺多發(fā)炎癥，較前明顯減輕，現(xiàn)僅右肺上葉后段、下葉、左肺下葉前內(nèi)基底段炎癥。2. 雙肺氣腫，多發(fā)肺大皰，未見改變。3. 右肺門顯示不佳，右心膈角、縱隔淋巴結(jié)增大與前相仿。上下腹部CT平掃+增強(qiáng)、頭顱MR平掃+增強(qiáng)未見惡性腫瘤征象。
2023-7-10行右肺腫瘤病理活檢術(shù)，術(shù)后病理+免疫組化示：傾向小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，Ki67 60%。
一線治療
2023年7月至11月期間行6療程免疫治療聯(lián)合化療。期間于07-25、08-16、09-09、10-06、10-27與11-16行：阿得貝利單抗（1200mg，靜滴）+依托泊苷 100 mg/m2（第1–3天） + 卡鉑 AUC 5（第1天）（第一療程“順鉑 50mg”胸腔化療，卡鉑減半量）。
圖1. 治療前（左）、2療程后（中）與4療程后（右）胸部CT對比
2023-12-05，治療6療程后，復(fù)查PET/CT：1. 右肺上葉及中葉前胸膜下見巨大不規(guī)則團(tuán)片狀影，代謝不均勻環(huán)形增高，中央大片狀液化壞死代謝缺損區(qū)，腫侵犯前胸膜并右上包裹性液氣胸，較前代謝減低、范圍縮小，考慮為惡性腫瘤經(jīng)治療后處于抑制狀態(tài)并殘余腫瘤高活性；2. 右肺上葉及中葉阻塞性炎癥，右肺中葉縱隔胸膜局部寬基底結(jié)片影，代謝彌漫輕度增高，考慮為炎癥或腫瘤浸潤灶經(jīng)治療后活性明顯抑制；3. 右肺門、右側(cè)鎖骨上窩、右側(cè)內(nèi)乳區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)增大，代謝輕度增高，考慮為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶經(jīng)治療后腫瘤活性部分殘留。
圖2. 2023-12-05 PET-CT影像
胸部放療：2024年1月，于外院行胸部放射治療10次（具體不詳），末次放療時(shí)間2024-01-27。
一線維持治療
2024-03至今，行阿得貝利單抗（1200mg，靜滴，q3w）單藥維持治療。
圖3. 維持治療期間復(fù)查胸部CT
圖4. 治療前后胸部CT對比
療效評估
自2023年7月10日行第一次阿得貝利單抗聯(lián)合化療至今，療效評估持續(xù)PR。
病例小結(jié)
本例患者為62歲男性，診斷為ES-SCLC。于2023年7月至11月行6程免疫聯(lián)合化療“阿得貝利單抗+卡鉑+依托泊苷”。2024年1月行胸部放療10次。2024年3月28日至今繼續(xù)阿得貝利單抗免疫維持治療，免疫治療持續(xù)發(fā)揮作用，患者PFS長達(dá) 20個(gè)月，療效評估持續(xù)PR。治療期間發(fā)生的主要不良反應(yīng)為貧血、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、肝功能損傷，嚴(yán)重程度為1/2級，采取對癥治療后即可有效控制。
專家點(diǎn)評
SCLC是一種惡性程度高、侵襲性強(qiáng)的肺癌亞型，整體預(yù)后極差，約占肺部惡性腫瘤整體發(fā)病的20%[2]。其中，近70%的SCLC患者確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，診斷為ES-SCLC[1]。傳統(tǒng)化療時(shí)代，ES-SCLC患者可選治療方案有限，中位總生存時(shí)間（OS）通常不到1年。2018年以來，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展，ES-SCLC開啟了一線治療新格局，患者的生存時(shí)間也得以不斷延長。
其中，阿得貝利單抗是我國自主研發(fā)的新一代PD-L1抑制劑，采用了IgG4抗體并進(jìn)行234A/235A突變改造，天然無補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC），同時(shí)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）、吞噬作用（ADCP）和細(xì)胞因子釋放（ADCR）效應(yīng)均較低。其抗體功能更加純凈，增強(qiáng)免疫治療療效的同時(shí)減少了免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。
此前，阿得貝利單抗在ES-SCLC中的臨床探索取得了優(yōu)異的療效和安全性表現(xiàn)。在III期研究CAPSTONE-1研究中[3]，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC患者，中位OS達(dá)到15.3個(gè)月，對比對照組延長2.5個(gè)月，降低了27%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的發(fā)生率為28%（對照組為17%），其中≥3級irAEs的發(fā)生率僅為5%（對照組為3%）。從長期隨訪看來，阿得貝利單抗聯(lián)合化療組3年OS率達(dá)到21.1%，對比對照組提升1倍以上，超過五分之一的患者接受阿得貝利單抗聯(lián)合化療治療，均有望突破3年生存，顯示了該方案為患者帶來的長期生存獲益。值得關(guān)注的是，阿得貝利單抗聯(lián)合化療的2年P(guān)FS率和3年P(guān)FS率分別為11.0%和9.4%，即隨著隨訪時(shí)間延長，可從治療中獲益的患者中多數(shù)仍可持續(xù)獲益，顯示了免疫治療獨(dú)特的長拖尾效應(yīng)?；贑APSTONE-1研究的數(shù)據(jù)，目前阿得貝利單抗聯(lián)合化療已經(jīng)獲得CSCO、中華醫(yī)學(xué)會等國內(nèi)權(quán)威臨床指南推薦，用于ES-SCLC的一線治療。
本例患者接受阿得貝利單抗聯(lián)合化療治療6周期后，繼而以阿得貝利單抗單藥進(jìn)行一線維持治療，PFS已經(jīng)超過20個(gè)月，驗(yàn)證了該方案在一線治療中的出色療效，有效控制了惡性程度較高的小細(xì)胞肺癌進(jìn)展。而且治療過程中的不良反應(yīng)均得到有效管理，未影響到患者的治療依從性或生活質(zhì)量。需要思考的是，對于ES-SCLC患者，在免化聯(lián)合系統(tǒng)治療達(dá)到部分緩解（PR）或完全緩解（CR）后，進(jìn)行胸部放療或可以進(jìn)一步提高患者生存獲益，但需注意免疫檢查點(diǎn)抑制劑的選擇，避免放射性肺炎和免疫相關(guān)性肺炎的疊加風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)相關(guān)研究對該模式進(jìn)行了初步驗(yàn)證，例如于金明院士牽頭開展的一項(xiàng)II期前瞻性研究中[4]，對于一線阿得貝利單抗聯(lián)合化療后有應(yīng)答的患者，予以鞏固性胸部放療及阿得貝利單抗維持治療，中位OS達(dá)到了21.4個(gè)月，中位PFS達(dá)到10.1個(gè)月，≥3級不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，≥3級肺炎發(fā)生率為6%。本例患者一線治療至今持續(xù)PR，期間于外院進(jìn)行胸部放療，得益于阿得貝利單抗的安全性，聯(lián)合治療仍然保持了可控的安全性和耐受性，這是患者獲得如此優(yōu)異生存獲益的關(guān)鍵之一。而對于ES-SCLC患者胸部放療的方案、介入時(shí)機(jī)如何把控將是臨床能否實(shí)現(xiàn)生存獲益最大化的關(guān)鍵所在，也是未來需要進(jìn)行進(jìn)一步探索的重要領(lǐng)域。此外，既往研究顯示SCLC極易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)防性腦照射（PCI）或顱腦MRI定期隨訪，是保障患者顱內(nèi)獲益，提高生存率和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。此患者是否需加做顱腦預(yù)防性放療？值得進(jìn)一步評估。但不論如何，此例患者充分提示阿得貝利單抗在CAPSTONE-1研究中所取得卓越療效，能夠得到真實(shí)世界患者的驗(yàn)證，期待未來阿得貝利單抗可在ES-SCLC的臨床實(shí)踐中獲得更多應(yīng)用，為更多患者帶來長生存的希望。
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4. Chen D, EClinicalMedicine. 2024 Aug 21;75:102795.
撰寫：Pia
審校：Leon
排版：kenken
執(zhí)行：Aurora
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