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HRR突變mCRPC一線OS突破45個(gè)月！
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一種DNA修復(fù)酶，參與DNA的單鏈修復(fù)過程。關(guān)于PARP抑制劑作用機(jī)制的研究顯示，當(dāng)DNA損傷出現(xiàn)時(shí)，PARP抑制劑通過使DNA修復(fù)酶失活，導(dǎo)致DNA單鏈斷裂進(jìn)展為雙鏈斷裂，觸發(fā)同源重組修復(fù)（HRR）。而在同源重組修復(fù)缺陷（HRD），即HRR基因突變的mCRPC患者中，DNA雙鏈損傷無法得到修復(fù)。這種PARP抑制劑及HRD的協(xié)同作用而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的效應(yīng)稱為協(xié)同致死[1]?；谶@一效應(yīng)，PARP抑制劑對(duì)DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因突變的ｍCRPC患者有顯著的治療療效。
隨著對(duì)PARP抑制劑作用機(jī)制和基因突變狀態(tài)全面而深入的研究，mCRPC的精準(zhǔn)診療方案不斷得到改良與補(bǔ)充，旨在給患者帶來最佳生存獲益和最輕不良反應(yīng)。臨床前證據(jù)表明雄激素受體（AR）和PARP之間的相互作用在很大程度上驅(qū)動(dòng)了前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，為它們的共同抑制提供了理論基礎(chǔ)。雄激素受體抑制與PARP活性上調(diào)和HRR基因表達(dá)下調(diào)相關(guān)，而抑制PARP可抑制雄激素受體轉(zhuǎn)錄活性，從而提高PARP抑制劑的效果。同時(shí)，PARP抑制劑也能擴(kuò)大雄激素受體抑制劑（ARPI）的獲益，PARP是AR轉(zhuǎn)錄機(jī)制的關(guān)鍵組分，能夠促進(jìn)AR募集到細(xì)胞核、增強(qiáng)AR活性，抑制PARP酶會(huì)間接抑制AR功能。因此，PARP抑制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療藥物可以起到“1+1＞2”的作用。
他拉唑帕利是具有雙重機(jī)制的PARP抑制劑，一方面能夠通過PARP抑制劑的“合成致死”效應(yīng)發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。另一方面，他拉唑帕利還能夠捕獲PARP酶，在其與DNA結(jié)合形成復(fù)合物時(shí)，他拉唑帕利對(duì)其捕獲能夠增加復(fù)制叉的不穩(wěn)定性并引起轉(zhuǎn)錄抑制，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)（ASCO GU）年會(huì)上，公布了TALAPRO-2研究最終總生存期（OS）結(jié)果，顯示在HRR突變mCRPC患者中，他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺組的中位OS超過45個(gè)月[2]，刷新了HRR突變mCRPC患者的OS記錄。
研究設(shè)計(jì)
TALAPRO-2是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺對(duì)比恩扎盧胺聯(lián)合安慰劑在mCRPC一線治療的療效和安全性。此前研究結(jié)果顯示，所有患者（隊(duì)列1，試驗(yàn)組402例，對(duì)照組403例)，以及HRR突變患者（隊(duì)列2，試驗(yàn)組200例，對(duì)照組199例）的最終OS均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，影像學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS)的顯著獲益與既往報(bào)道一致。
研究結(jié)果
在HRR突變?nèi)巳褐械淖钚陆Y(jié)果顯示：
刷新了OS的記錄
他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺的中位 OS為45.1個(gè)月，是目前*HRR突變mCRPC患者中報(bào)道的最長(zhǎng)中位OS
相較安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺（ 31.1個(gè)月）顯著延長(zhǎng)14個(gè)月（HR=0.622；P=0.0005）
刷新PFS記錄
他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺的中位rPFS為30.7個(gè)月，是目前*HRR突變mCRPC患者中報(bào)道的最長(zhǎng)中位rPFS
相較安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺顯著延長(zhǎng)約 18個(gè)月
安全性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)
他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺組中，43.4%的患者發(fā)生了3~4級(jí)貧血，3~4級(jí)貧血的中位發(fā)生時(shí)間為3.4個(gè)月（0.4~36.0個(gè)月）
導(dǎo)致 他拉唑帕利 劑量減少的最常見不良反應(yīng)為貧血（ 44.9%）、中性粒細(xì)胞減少癥（15.7%）和血小板減少癥（5.6%）
在他拉唑帕利聯(lián)合 恩扎盧胺組，有13.1%（26/198）因不良反應(yīng)而永久停藥，其中，因貧血而永久停藥的比例為4.5%（9例）；在安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺組，有9.5%（19/199）因不良反應(yīng)而永久停藥
研究解讀
他拉唑帕利不良反應(yīng)可控、可管理，且劑量可靈活調(diào)整
隨著 TALAPRO-2研究最終OS數(shù)據(jù)的公布，為PARP抑制劑在臨床的應(yīng)用提供了充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) ，針對(duì) HRR突變?nèi)巳旱木珳?zhǔn)治療策略 也日趨 成熟。 更長(zhǎng)的生存時(shí)間意味著長(zhǎng)期用藥，除了注重藥物的 有效性，還 要保證藥物的安全性和患者的生活質(zhì)量 。
在TALAPRO-2研究中，他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺常見的不良反應(yīng)主要包括血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)和疲勞，且未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。其中，最常見的3-4級(jí)不良反應(yīng)是貧血。需要注意的是，幾乎一半的患者(49%)在基線時(shí)患有1-2級(jí)貧血，43.4%的患者在接受他拉唑帕利治療后發(fā)展為3-4級(jí)貧血。貧血不良反應(yīng)通常具有短暫性，中位發(fā)生時(shí)間為3.4個(gè)月。并且按照方案要求減少他拉唑帕利劑量后，僅有4.5%的患者因貧血而永久停藥。這表明通過合理的劑量調(diào)整和積極的不良反應(yīng)管理，能夠有效控制他拉唑帕利的不良反應(yīng)，確?；颊咴诎踩那疤嵯拢M可能從聯(lián)合治療中獲得最大的生存獲益。目前，他拉唑帕利在國(guó)內(nèi)已獲批使用，有0.25mg/1mg兩種劑型可供選擇，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者具體情況靈活調(diào)整劑量或中斷使用，進(jìn)一步為優(yōu)化治療方案提供了便利條件。
TALAPRO-2研究成果推動(dòng)前列腺癌精準(zhǔn)治療向前再邁一步
TALAPRO-2研究證實(shí)了他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺為HRR突變mCRPC一線治療的患者帶來了生存獲益的突破。基于這一研究成果，他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺已經(jīng)于獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)，用于HRR突變mCRPC患者的一線治療。值得注意的是，他拉唑帕利是目前*中國(guó)唯一獲益用于HRR突變mCRPC治療的PARP抑制劑，不僅為前列腺癌治療帶來了新的希望，還推動(dòng)了精準(zhǔn)治療和用藥管理的進(jìn)一步發(fā)展。
精準(zhǔn)治療，檢測(cè)先行，臨床上對(duì)于所有mCRPC患者都應(yīng)進(jìn)行HRR基因檢測(cè)以提供臨床精準(zhǔn)用藥指導(dǎo)。未來，期待更多生物標(biāo)志物及新型治療方案的涌現(xiàn)，拓展精準(zhǔn)治療獲益人群，造福更多前列腺癌患者。
*截至文章發(fā)稿日
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參考文獻(xiàn)：
[1]Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science. 2017 Mar 17;355(6330):1152-1158.Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):424-33.
[2]Karim Fizazi, et al. Final overall survival (OS) with talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with homologous recombination repair (HRR)-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in the phase 3 TALAPRO-2 trial.2025 ASCO GU.LBA141.
* 此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)
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