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整理者：雨過(guò)天晴

審核人：鷹版

為幫助MET基因異常等少見(jiàn)靶點(diǎn)NSCLC患者解決在治療過(guò)程中的諸多困境，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)患者教育專(zhuān)委會(huì)攜手與癌共舞論壇，特別推出“愈見(jiàn)新生”NSCLC少見(jiàn)靶點(diǎn)系列直播活動(dòng)，旨在為肺癌患者及其家屬搭建起一座獲取精準(zhǔn)、前沿且專(zhuān)業(yè)的醫(yī)學(xué)科普知識(shí)橋梁，助力患者在抗癌之路上做出更科學(xué)、更合理的決策。

近年來(lái)，MET異常的診治策略不斷取得突破性進(jìn)展。那么，如何選擇精準(zhǔn)有效的治療方案？以及在眾多藥物中如何做出最佳抉擇？在這篇文章中，小愛(ài)提煉了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院林根教授與中山大學(xué)腫瘤防治中心蔡修宇教授于4月23日在“無(wú)所畏懼——肺癌MET變異答疑解惑”直播中的精彩內(nèi)容，針對(duì)MET異常患者在治療過(guò)程中遇到的各種疑問(wèn)進(jìn)行答疑解惑。

共性問(wèn)題科普

問(wèn)：MET抑制劑具體可分為哪些類(lèi)別？不同類(lèi)別具體有哪些差異？

林根教授：目前，MET抑制劑主要可分為三類(lèi)。跨膜蛋白在細(xì)胞膜內(nèi)存在ATP結(jié)合位點(diǎn)，ATP與之結(jié)合后，可激活蛋白，進(jìn)而引發(fā)多種惡性生物學(xué)行為。

第一類(lèi)為ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制劑（Ⅰ型），又可細(xì)分為Ⅰa 類(lèi)和Ⅰb 類(lèi)。Ⅰa 類(lèi)屬于多靶點(diǎn)抑制劑，如克唑替尼，除抑制MET外，還可抑制ALK等靶點(diǎn)，專(zhuān)一性相對(duì)較弱；Ⅰb類(lèi)為高選擇性抑制劑，如卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼等臨床常用的MET抑制劑均屬于此類(lèi)。Ⅰb類(lèi)抑制劑選擇性好、抑制活性高，對(duì)激酶具有較強(qiáng)的親和力。

第二類(lèi)是Ⅱ型抑制劑，以卡博替尼為代表。其與Ⅰ型抑制劑的區(qū)別在于，不僅能夠占據(jù)ATP結(jié)合位點(diǎn)，還可與ATP口袋中的其他非活性構(gòu)象結(jié)合?；A(chǔ)研究表明，當(dāng)患者對(duì)Ⅰa類(lèi)或Ⅰb類(lèi)抑制劑產(chǎn)生耐藥后，可嘗試使用Ⅱ型抑制劑；反之，若卡博替尼治療無(wú)效，也可考慮使用Ⅰ型抑制劑。

第三類(lèi)是Ⅲ型抑制劑，即變構(gòu)抑制劑或非ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制劑，此類(lèi)抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)位于ATP口袋之外，目前相關(guān)藥物仍處于研發(fā)階段。

總體而言，當(dāng)前臨床常用且療效較為可靠的MET抑制劑主要為Ⅰb類(lèi)，患者大致了解這一情況即可，無(wú)需深入探究各類(lèi)抑制劑的詳細(xì)分類(lèi)。

問(wèn)：Ⅰb類(lèi)MET抑制劑耐藥后，選用Ⅱ類(lèi)MET抑制劑的療效如何？

林根教授：早期研發(fā)的Ⅰa類(lèi)MET抑制劑，是與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合的多靶點(diǎn)藥物，對(duì)MET位點(diǎn)的作用不夠精準(zhǔn)特異。目前，Ⅰb類(lèi)MET抑制劑（如卡馬替尼、特泊替尼等）是臨床使用的主要藥物。當(dāng)患者對(duì)Ⅰb類(lèi)MET抑制劑產(chǎn)生耐藥后，常出現(xiàn)如D1228N等突變，是導(dǎo)致耐藥的重要原因。

Ⅱ類(lèi)MET抑制劑（如卡博替尼），不僅能夠與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，還可與MET處于非活性狀態(tài)下的非ATP結(jié)構(gòu)結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)抑制作用。因此，理論上部分對(duì)Ⅰb類(lèi)MET抑制劑耐藥的患者，可嘗試使用卡博替尼進(jìn)行治療。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，使用卡博替尼治療Ⅰb類(lèi)MET抑制劑耐藥患者的效果并不理想。所以，雖然從機(jī)制上看有效，但在臨床實(shí)踐中，其實(shí)際治療效果仍有待進(jìn)一步考量。

問(wèn)：MET 14跳突肺癌患者的一線(xiàn)治療方案如何選擇？部分免疫高表達(dá)的患者，化免聯(lián)合與MET抑制劑相比，療效如何？

蔡修宇教授：從臨床實(shí)踐及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)看，推薦MET 14跳突患者一線(xiàn)治療優(yōu)先選擇MET單靶點(diǎn)抑制劑。相較于多靶點(diǎn)藥物，單靶點(diǎn)抑制劑具有更強(qiáng)的針對(duì)性。以克唑替尼為例，其同時(shí)抑制ALK、ROS1與MET三條通路，而單一靶點(diǎn)抑制劑副作用更低，藥物濃度可有效提升，進(jìn)而增強(qiáng)抑制效果。多靶點(diǎn)藥物因作用通路廣泛，副作用相對(duì)更多。臨床數(shù)據(jù)顯示，卡馬替尼治療MET 14跳躍突變患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期已超過(guò)一年，顯著優(yōu)于化療藥物（中位無(wú)進(jìn)展生存期約四至六個(gè)月），兩者的療效差距明顯。

關(guān)于聯(lián)合治療，目前缺乏充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持MET抑制劑聯(lián)合化療可提升療效。MET抑制劑的毒性通常大于EGFR通路的抑制劑，聯(lián)合化療會(huì)進(jìn)一步加劇不良反應(yīng)，患者耐受性差。

在免疫治療方面，雖然MET 14跳躍突變患者常表現(xiàn)為PD-L1高表達(dá)，但此類(lèi)高表達(dá)多為適應(yīng)性表達(dá)，并非真正意義上能預(yù)測(cè)免疫治療療效的PD-L1高表達(dá)，實(shí)際的免疫治療效果欠佳。臨床中，存在因PD-L1高表達(dá)先行免疫聯(lián)合化療，后確診MET 14跳突的病例，部分患者在使用克唑替尼后出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷。研究表明，MET抑制劑與免疫治療聯(lián)合使用，可能引發(fā)嚴(yán)重肝毒性。若需序貫使用這兩類(lèi)藥物，建議在停用靶向藥至少五個(gè)半衰期后再啟動(dòng)免疫治療，以確保安全性。

問(wèn)：MET抑制劑對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶的控制情況如何？不同類(lèi)型的MET抑制劑在治療腦轉(zhuǎn)移病灶時(shí)，療效是否存在差異？針對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶，使用MET抑制劑治療時(shí)是否還需要聯(lián)合放療等局部治療手段？

林根教授：由于MET 14跳突的發(fā)生率較低，也沒(méi)有不同MET抑制劑針對(duì)MET 14跳突進(jìn)行頭對(duì)頭比較的研究，因此難以明確不同類(lèi)型的MET抑制劑在治療腦轉(zhuǎn)移病灶時(shí)療效是否存在差異。現(xiàn)有數(shù)據(jù)多為各地實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與化療等其他治療手段的對(duì)比，比如前面提到的卡馬替尼，臨床研究中報(bào)道了多例腦轉(zhuǎn)移患者有深度緩解。

在腦轉(zhuǎn)移病灶的控制方面，雖然多數(shù)MET抑制劑臨床試驗(yàn)會(huì)將有癥狀或難以控制的腦轉(zhuǎn)移患者排除在外，但從實(shí)際療效數(shù)據(jù)來(lái)看，MET抑制劑對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶具有一定控制效果。腫瘤的生物學(xué)行為特點(diǎn)對(duì)腦轉(zhuǎn)移療效起關(guān)鍵作用，當(dāng)存在對(duì)MET抑制劑敏感的MET 14跳突時(shí)，即便腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致局部血腦屏障被破壞，全身治療也能在局部發(fā)揮作用，這與EGFR靶向治療中外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)療效無(wú)本質(zhì)差別，甚至存在外周無(wú)效但中樞系統(tǒng)有效的情況非常類(lèi)似。

關(guān)于是否聯(lián)合放療等局部治療手段，在缺乏高效靶向治療的時(shí)期，手術(shù)、放療是處理腦轉(zhuǎn)移的重要手段，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移和腦水腫時(shí)放療必不可少。但隨著高效靶向藥（如MET抑制劑）的應(yīng)用，患者生存期延長(zhǎng)，放療的長(zhǎng)期毒性反應(yīng)（如認(rèn)知功能下降等）逐漸受到重視。因此，建議先使用MET抑制劑治療一到兩個(gè)月，通過(guò)腦部磁共振觀(guān)察病灶控制程度，再?zèng)Q定放療時(shí)機(jī)；若患者存在嚴(yán)重腦水腫等情況，則應(yīng)在全身控制的基礎(chǔ)上適時(shí)介入放療，具體治療方案需根據(jù)患者個(gè)體情況進(jìn)行個(gè)性化制定。

問(wèn)：耐藥的產(chǎn)生，與患者自身的生活方式、用藥方式等因素是否存在一些關(guān)聯(lián)性？

蔡修宇教授：耐藥可分為原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥。在EGFR-TKI治療時(shí)代，通常將用藥3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的耐藥定義為原發(fā)耐藥。這類(lèi)耐藥往往與患者存在某些基因的“乘客”突變相關(guān)，常見(jiàn)如 TP53突變、某些基因片段缺失等，這些基因突變是導(dǎo)致原發(fā)耐藥的重要因素。雖然生活方式理論上可能對(duì)耐藥產(chǎn)生影響，但對(duì)于原發(fā)耐藥患者而言，其耐藥主要由腫瘤本身的生物學(xué)特性決定，生活方式的干預(yù)作用相對(duì)有限。

而繼發(fā)耐藥，即患者在使用靶向藥物兩三年甚至四五年后出現(xiàn)的耐藥情況，其影響因素更為復(fù)雜。從臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，患者不良的生活習(xí)慣，如長(zhǎng)期熬夜、吸煙等，日積月累可能對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響耐藥進(jìn)程，生活方式對(duì)繼發(fā)耐藥的發(fā)生可能存在一定作用。但總體而言，原發(fā)耐藥更多歸因于基因?qū)用婕澳[瘤信號(hào)通路的異常，而繼發(fā)耐藥除了腫瘤自身演變外，生活方式等因素也可能參與其中。

問(wèn)：MET抑制劑有哪些常見(jiàn)不良反應(yīng)？出現(xiàn)哪些不良反應(yīng)或癥狀需要就醫(yī)處理？

林根教授：MET抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)（如惡心、嘔吐）、肝功能損害、皮疹以及水腫等。其中，較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要是肝功能損害和水腫。

根據(jù)臨床觀(guān)察，MET抑制劑引發(fā)的水腫并非普通類(lèi)型，許多患者使用利尿劑難以緩解。這種水腫與常見(jiàn)的皮下疏松結(jié)締組織水腫（按壓后會(huì)出現(xiàn)凹陷）不同，更像是淋巴水腫。在病情較為嚴(yán)重時(shí)，患者的皮膚會(huì)呈現(xiàn)橘皮樣改變，且并非凹陷性水腫，利尿劑基本無(wú)效。雖然在國(guó)內(nèi)的一些學(xué)術(shù)會(huì)議上已提及此類(lèi)臨床發(fā)現(xiàn)，但仍希望能通過(guò)對(duì)更多全國(guó)范圍內(nèi)的患者進(jìn)行研究觀(guān)察來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。因此，無(wú)論是國(guó)內(nèi)專(zhuān)家還是患者，都需注意，部分嚴(yán)重的水腫難以通過(guò)利尿藥處理。

不同的MET抑制劑，其不良反應(yīng)的表現(xiàn)和嚴(yán)重程度存在差異。有的抑制劑導(dǎo)致的消化道反應(yīng)和肝功能損害相對(duì)較高，有的則雙下肢水腫或水腫反應(yīng)相對(duì)較低。但只要使用MET抑制劑，都有可能出現(xiàn)這些常見(jiàn)的不良反應(yīng)，只是在不同藥物上的發(fā)生概率有所高低之分。這是因?yàn)镸ET通路的相關(guān)因子（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子）與肝功能保護(hù)以及血管生成、淋巴管生成密切相關(guān)，當(dāng)該通路被阻斷時(shí)，就可能引發(fā)上述問(wèn)題。

此外，值得注意的是，盡量不要將MET抑制劑與免疫藥物、抗血管藥物聯(lián)用，因?yàn)檫@些藥物聯(lián)用可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。所以，聯(lián)合治療并非輕易就能實(shí)施，正是由于這些藥物本身的副作用有時(shí)較為嚴(yán)重。

當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，患者需要及時(shí)就醫(yī)處理：一是肝功能損害嚴(yán)重，如出現(xiàn)黃疸、肝功能指標(biāo)明顯異常升高等；二是水腫情況嚴(yán)重，如影響到肢體活動(dòng)、呼吸等正常生理功能；三是消化道反應(yīng)劇烈，如頻繁且嚴(yán)重的惡心、嘔吐，導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂等；四是皮疹嚴(yán)重，如出現(xiàn)大面積皮疹、皮疹破潰感染等。

問(wèn)：如果患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重而需要減少藥物劑量，如何科學(xué)調(diào)整？當(dāng)患者的身體狀況有所改善，需要恢復(fù)用藥時(shí)，又應(yīng)該遵循哪些原則？

蔡修宇教授：這是一個(gè)非常貼近臨床實(shí)踐的問(wèn)題。當(dāng)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，首先需依據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為1-4 級(jí)（即輕、中、重等不同程度）。對(duì)于一級(jí)不良反應(yīng)，通常采取密切觀(guān)察并給予對(duì)癥處理，一般無(wú)需調(diào)整藥物劑量。

關(guān)于水腫這一常見(jiàn)不良反應(yīng)，雖然目前相關(guān)指南或共識(shí)中多推薦使用利尿劑進(jìn)行處理，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的螺內(nèi)酯與呋塞米等藥物對(duì)MET抑制劑所致水腫的治療效果欠佳。部分患者在腎內(nèi)科就診后使用托伐普坦（商品名蘇麥卡，常用于治療低鈉血癥），僅服用1/3片，其利尿效果較傳統(tǒng)利尿劑更為顯著。此外，在評(píng)估水腫原因時(shí)，需充分考慮患者病史，由于腫瘤患者多為高齡，且常因長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)減少或臥床導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)部分患者可能存在心臟基礎(chǔ)疾病或接受過(guò)多次化療，因此需鑒別水腫是否由心源性因素或血栓引起，排除這些嚴(yán)重病因后，方可診斷為藥物性水腫。

臨床上，針對(duì)藥物性水腫可采取輔助措施：建議患者減少食鹽攝入，以降低鈉水潴留程度；指導(dǎo)患者睡覺(jué)時(shí)抬高下肢，如在腳下墊枕頭；同時(shí)，可借鑒乳腺外科護(hù)理經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)淋巴按摩、上肢爬墻運(yùn)動(dòng)等方式，減輕肢體水腫癥狀。

若患者出現(xiàn)中度或重度不良反應(yīng)，建議暫停用藥或減少藥物劑量。待不良反應(yīng)恢復(fù)至一級(jí)水平后，可考慮恢復(fù)用藥。一般而言，藥物減量幅度控制在25%-50%；若出現(xiàn)三級(jí)及以上不良反應(yīng)，則必須暫停用藥。

問(wèn)：對(duì)于部分罕見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如間質(zhì)性肺炎），如何進(jìn)行早期識(shí)別和診斷？一旦發(fā)生，患者康復(fù)后還能繼續(xù)使用 MET抑制劑嗎？

林根教授：在臨床實(shí)踐中，雖然靶向藥物引發(fā)間質(zhì)性肺炎的情況存在，但整體發(fā)生率較低。目前，尚無(wú)有效指標(biāo)能夠提前預(yù)測(cè)患者使用MET抑制劑后是否會(huì)發(fā)生間質(zhì)性肺炎，無(wú)法僅通過(guò)血液檢查或其他檢測(cè)來(lái)明確判斷其發(fā)生與否。然而，對(duì)于存在肺部基礎(chǔ)疾病的患者需格外關(guān)注，尤其是慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺纖維化等患者，這部分人群發(fā)生間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高。

間質(zhì)性肺炎發(fā)生時(shí)，患者常以咳嗽、呼吸困難等癥狀為主。若患者出現(xiàn)上述癥狀加重，或原本無(wú)相關(guān)癥狀卻突然出現(xiàn)，應(yīng)立即就醫(yī)并進(jìn)行胸部CT檢查。通過(guò)胸部CT檢查，通常可對(duì)間質(zhì)性肺炎進(jìn)行較好的診斷與鑒別診斷，后續(xù)再根據(jù)檢查結(jié)果，采取停藥、減量、更換藥物等針對(duì)性處理措施。

至于患者康復(fù)后能否繼續(xù)使用MET抑制劑，需依據(jù)間質(zhì)性肺炎的嚴(yán)重程度而定。若病情較為嚴(yán)重，不僅需要停用當(dāng)前藥物，再次使用同類(lèi)藥物時(shí)也需極其謹(jǐn)慎，應(yīng)充分權(quán)衡治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

問(wèn)：在服用MET抑制劑進(jìn)行靶向治療后，應(yīng)保持怎樣的復(fù)查頻率？如果影像學(xué)檢查顯示腫瘤大小穩(wěn)定，但腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)升高，是否提示出現(xiàn)耐藥？

蔡修宇教授：通常而言，患者開(kāi)始服用靶向藥物，不僅限于MET抑制劑，其他抑制劑亦是如此。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，首次復(fù)查一般安排在用藥后1至1.5個(gè)月。對(duì)于后續(xù)病情穩(wěn)定的患者，復(fù)查間隔可延長(zhǎng)至2至3個(gè)月，我在臨床中的多數(shù)患者以3個(gè)月為復(fù)查周期。在臨床試驗(yàn)中，對(duì)靶向藥物治療的復(fù)查要求較為嚴(yán)格，通常要求患者在用藥后第1個(gè)月即進(jìn)行復(fù)查。但在臨床實(shí)踐中，若患者癥狀明顯緩解，或因各種原因（如不想頻繁接受CT檢查、腎功能不佳、血肌酐較高等情況），僅需觀(guān)察病灶大小，復(fù)查時(shí)間可適當(dāng)延遲，也可用平掃替代增強(qiáng)掃描。

關(guān)于腫瘤標(biāo)志物，國(guó)內(nèi)檢測(cè)較為普遍，且大多納入醫(yī)保。而在國(guó)外，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)并非常規(guī)項(xiàng)目。臨床上需明確，治療的對(duì)象是腫瘤本身，而非腫瘤標(biāo)志物。對(duì)于腫瘤標(biāo)志物的輕微波動(dòng)，不必過(guò)度在意。在國(guó)外，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)常與影像學(xué)檢查同步進(jìn)行，作為輔助參考指標(biāo)。若患者抽血方便且存在擔(dān)憂(yōu)，可在每次入院時(shí)加做該項(xiàng)檢查。目前，MRD（微小殘留病灶）檢測(cè)在腫瘤治療領(lǐng)域受到更多關(guān)注，在臨床試驗(yàn)中，通常每3個(gè)月進(jìn)行一次監(jiān)測(cè)。在臨床實(shí)踐中，若該項(xiàng)檢測(cè)免費(fèi)，患者可選擇定期檢測(cè)；若需付費(fèi)，可適當(dāng)減少檢測(cè)頻率。即使MRD檢測(cè)結(jié)果升高，只要腫瘤處于穩(wěn)定狀態(tài)，暫無(wú)需改變治療策略，過(guò)早干預(yù)未必優(yōu)于適時(shí)干預(yù)。

個(gè)性化問(wèn)題答疑

問(wèn)：患者為原發(fā)MET擴(kuò)增患者，一線(xiàn)應(yīng)該選擇什么方案？是否可以使用MET抑制劑？

蔡修宇教授：對(duì)于MET 14跳躍突變患者，臨床首選靶向治療。然而，目前獲批及納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍的MET抑制劑，其適用對(duì)象均為MET 14跳躍突變患者，而非MET擴(kuò)增患者。這一規(guī)定源于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)——MET擴(kuò)增患者接受靶向治療的效果差于MET 14跳躍突變患者。此外，尚無(wú)充分證據(jù)表明MET擴(kuò)增患者對(duì)免疫治療或化療的反應(yīng)不佳。因此，目前針對(duì) MET擴(kuò)增患者，一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案與野生型患者一致，以化療為主。若患者高齡或體力狀況較差，可考慮單用免疫治療。值得注意的是，原發(fā)MET擴(kuò)增患者在臨床中較為少見(jiàn)，臨床中更多遇到的是EGFR耐藥后，尤其是三代EGFR-TKI耐藥后合并MET擴(kuò)增的患者。對(duì)于原發(fā)MET擴(kuò)增患者，建議進(jìn)一步明確診斷。

問(wèn)：患者為肺腺癌ⅣB期，EGFR 21外顯子突變，服用伏美替尼2粒，25個(gè)月。目前高度懷疑腦膜轉(zhuǎn)移，腰穿腦脊液病理未查到癌細(xì)胞，腦脊液基因檢測(cè)MET擴(kuò)增多倍體。如果雙靶治療建議吃哪款藥物？是否需要同時(shí)鞘注？

蔡修宇教授：在接受三代EGFR靶向藥物治療的驅(qū)動(dòng)基因突變患者中，常出現(xiàn)繼發(fā)耐藥通路，其中MET擴(kuò)增較為常見(jiàn)。臨床中，雙藥聯(lián)合治療方案已有相關(guān)臨床研究完成，例如卡馬替尼聯(lián)合治療的研究。因此，卡馬替尼可作為雙靶治療的藥物選擇之一。

使用此類(lèi)聯(lián)合治療時(shí)需注意，MET抑制劑易引發(fā)外周水腫，對(duì)于合并腦膜轉(zhuǎn)移的患者，外周水腫可能反映為腦水腫，致使部分患者短期內(nèi)頭痛癥狀加劇。這與免疫治療中因皮質(zhì)醇低引起低鈉血癥導(dǎo)致腦水腫的情況類(lèi)似。雙靶治療引發(fā)的水腫問(wèn)題不容忽視，雖然出現(xiàn)此情況的比例不高，但需引起重視。此外，目前臨床上針對(duì)該類(lèi)水腫尚無(wú)特效藥物，也不宜長(zhǎng)期用藥。因此，建議考慮進(jìn)行鞘注治療。尤其是在雙靶耐藥后，培美曲塞鞘注臨床經(jīng)驗(yàn)較為豐富，且起效較快，短期內(nèi)療效顯著。

問(wèn)：一名肺鱗癌患者，有40年吸煙史，目前已經(jīng)戒煙10年，合并MET 14跳突。一線(xiàn)治療方案應(yīng)該選擇化免還是選擇卡馬替尼？

林根教授：在考慮肺鱗癌合并MET 14跳突患者的一線(xiàn)治療方案時(shí)，存在多種情況需要綜合分析。首先，對(duì)于有抽煙史的患者，若穿刺活檢為小標(biāo)本，可能存在腺鱗癌的情況，雖比例較低，但當(dāng)檢測(cè)到MET 14跳突時(shí)，可考慮靶向藥物，像問(wèn)到的卡馬替尼進(jìn)行治療。

然而，絕大多數(shù)情況下患者可能是純鱗癌。目前純鱗癌出現(xiàn)MET 14跳突的相關(guān)治療數(shù)據(jù)較少，可參考EGFR突變的相關(guān)情況。若純鱗癌患者出現(xiàn)EGFR突變，接受EGFR靶向治療的療效往往不佳。這是因?yàn)椴煌┓N的基因組學(xué)背景不同，如同一片森林中不同的樹(shù)葉，不能僅依據(jù)單一靶點(diǎn)就決定治療方案。

對(duì)于有40年吸煙史且已戒煙10年的男性患者，手術(shù)標(biāo)本病理確診為鱗癌，若采用標(biāo)準(zhǔn)的鱗癌處理方案，初始可先選擇免疫加化療。若后續(xù)該方案治療失敗，可以嘗試針對(duì)MET 14跳突的治療。但從目前其他癌癥類(lèi)似數(shù)據(jù)來(lái)看，純鱗癌存在驅(qū)動(dòng)性突變時(shí)，一般療效不太理想。

問(wèn)：患者70歲，肺鱗癌晚期伴隨骨轉(zhuǎn)移，PD-L1表達(dá)50%，原發(fā)MET擴(kuò)增6倍，一線(xiàn)采用白紫+卡鉑+K藥失效，半年后發(fā)生腦干轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行放療也未緩解，后改用卡馬替尼2月，目前穩(wěn)定，但骨轉(zhuǎn)疼痛依然嚴(yán)重，30mg奧施康定仍無(wú)法緩解。請(qǐng)問(wèn)，骨痛沒(méi)緩解是否表明MET 抑制劑沒(méi)有很好的效果？如果靶向耐藥，三線(xiàn)方案如何選擇？

蔡修宇教授：患者PD-L1表達(dá)高達(dá)50%，具有重要的臨床意義。在臨床研究中，骨病灶通常不被列為可評(píng)價(jià)病灶，這是因?yàn)楣墙M織修復(fù)過(guò)程較為緩慢。正如俗語(yǔ)“傷筋動(dòng)骨一百天”所述，骨組織修復(fù)一般需要約三個(gè)月時(shí)間，即便治療有效，骨組織的形態(tài)學(xué)改變也需較長(zhǎng)時(shí)間顯現(xiàn)。因此，不能僅依據(jù)骨病灶的情況判斷治療效果。若原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等可評(píng)價(jià)病灶出現(xiàn)縮小，而骨病灶無(wú)明顯變化，不應(yīng)將其判定為疾病進(jìn)展（PD）。在此情況下，患者的癥狀表現(xiàn)是重要的評(píng)估依據(jù)。

對(duì)于孤立性骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛，若轉(zhuǎn)移部位不在骨盆等影響造血功能的關(guān)鍵區(qū)域，可采用立體定向放射治療（SBRT）等局部放療手段，這對(duì)緩解骨痛通常具有顯著效果。

若患者出現(xiàn)靶向耐藥，鑒于其較高的PD-L1表達(dá)水平，可考慮將MET二代抑制劑與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用。以卡博替尼為例，該藥物與免疫治療聯(lián)合使用，在尿路上皮癌、腎癌及肝癌等領(lǐng)域已完成大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在臨床實(shí)踐中，此聯(lián)合方案也展現(xiàn)出一定療效，對(duì)于PD-L1表達(dá)50%以上的患者而言，是一種可行的無(wú)化療治療方案。此外，二線(xiàn)化療聯(lián)合抗血管生成治療，同樣是可供選擇的治療策略。

問(wèn)：一名女性患者，肺腺癌晚期，ALK融合，此前一直服用阿來(lái)替尼，后進(jìn)展重新進(jìn)行基因檢測(cè)，測(cè)出MET擴(kuò)增（6倍擴(kuò)增），現(xiàn)在服用阿來(lái)替尼聯(lián)合卡馬替尼。阿來(lái)替尼全劑量，卡馬替尼半劑量，請(qǐng)問(wèn)同時(shí)服用兩種靶向藥時(shí)，劑量如何決定？

林根教授：通常情況下，若藥物副作用可耐受，會(huì)采用標(biāo)準(zhǔn)劑量。阿來(lái)替尼是較為特異性的ALK抑制劑，與其他ALK抑制劑相比，其副作用相對(duì)獨(dú)立，因此在聯(lián)合用藥時(shí)，阿來(lái)替尼和卡馬替尼均可先采用標(biāo)準(zhǔn)劑量。不過(guò)，若后續(xù)出現(xiàn)副作用，則需依據(jù)具體情況對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。

結(jié)束語(yǔ)

在直播結(jié)束之際，蔡修宇教授總結(jié)道：對(duì)于罕見(jiàn)靶點(diǎn)相關(guān)科普工作，都是極為必要的活動(dòng)。對(duì)于罹患罕見(jiàn)靶點(diǎn)疾病的患者而言，他們身邊有著相似經(jīng)歷的病友數(shù)量稀少,而對(duì)于治療這類(lèi)罕見(jiàn)靶點(diǎn)疾病的醫(yī)生來(lái)說(shuō)，臨床經(jīng)驗(yàn)也相對(duì)有限。在當(dāng)下的新時(shí)代背景下，借助新媒體等技術(shù)手段，能夠?qū)⒏嗷颊呔奂饋?lái)，促進(jìn)患者之間的交流。這不僅有助于科普知識(shí)的傳播，推動(dòng)患者的治療工作進(jìn)步，還能為未來(lái)更好地開(kāi)展針對(duì)罕見(jiàn)靶點(diǎn)的臨床研究提供助力，是一項(xiàng)具有多重積極意義的舉措。

林根教授總結(jié)道：所謂的患者教育，實(shí)際上是一個(gè)雙向的過(guò)程。醫(yī)生將自身所掌握的醫(yī)學(xué)知識(shí)傳遞給患者，而患者同樣也教會(huì)了醫(yī)生許多東西。比如，我常?？吹交颊咴诎邢蛑委煶霈F(xiàn)耐藥情況后，依舊堅(jiān)定地不放棄靶向治療。從醫(yī)學(xué)理論層面，我們可能會(huì)認(rèn)為某些患者的做法是不合理的，但我們需要站在患者的立場(chǎng)上去理解他們?yōu)楹稳绱诉x擇。在與患者大量的交流過(guò)程中，患者給予我們新的認(rèn)知，也為我們提供了成長(zhǎng)的契機(jī)。實(shí)際上，醫(yī)生在救治患者的過(guò)程中，不僅能獲得職業(yè)上的滿(mǎn)足感，還能得到職業(yè)價(jià)值的肯定。所以說(shuō)，醫(yī)患之間是一個(gè)相互成就、相互幫助、共同成長(zhǎng)的關(guān)系。感謝患者們對(duì)科普工作給予的支持和積極參與。