作者：余慧青 重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
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前言
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，好發(fā)于胃腸道、胰腺和肺部，通常生長抑素受體（SSTR）表達(dá)明顯升高。近年來，隨著早期診斷和治療的改善，NENs患者的生存期延長，其發(fā)病率和患病率均有所增加?；赟STR的68Ga-DOTATATE（DOTA-DPhe1-Tyr3-octreotate）正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET/CT）在NENs的診斷、分期和評估方面優(yōu)于傳統(tǒng)PET/CT成像技術(shù)。
重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余慧青教授分享并點(diǎn)評了一例68Ga-DOTATATE PET/CT診斷肺NENs伴巨大肝轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的病例，旨在提高臨床醫(yī)生對NENs的認(rèn)知，從而促進(jìn)疾病的早診早治。
患者基本信息
患者男性，64歲。
主訴：咳嗽1年余，伴腰背部疼痛1周。
現(xiàn)病史：2021年12月前患者無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，少痰，不伴發(fā)熱、咯血、腹痛、腹瀉、心慌、頭痛不適，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，口服藥物后緩解（具體不詳）。2022年12月因“咳嗽1年余，伴腰背部疼痛1周”就診于外院，胸腰椎CT檢查提示肝右巨大不規(guī)則低密度團(tuán)塊，多發(fā)不規(guī)則低密度結(jié)節(jié)，考轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤可能性大；右肺中葉不規(guī)則分葉結(jié)節(jié)，不排除轉(zhuǎn)移瘤可能；胸椎多個低密度結(jié)節(jié)，不排除轉(zhuǎn)移瘤可能?；颊呖人詴r伴有腰背部疼痛，可自行緩解，但影響夜間睡眠，為進(jìn)一步診治就診于我科。
煙酒史：飲酒史30年，每次100ml，吸煙史30年，約每日10支，現(xiàn)未戒煙、未戒酒。
既往史、家族史：無特殊。
入院診療過程
檢查
01
體格檢查
KPS 80分，NRS 0分。神清，對答切題。慢性病容，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，右肺呼吸音稍低，未聞及干濕性啰音。心律齊，腹部軟，無壓痛反跳痛。雙下肢無水腫。
02
實(shí)驗室檢查
肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶正常，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 110.20U/L↑、乳酸脫氫酶 300.30U/L↑、α羥丁酸脫氫酶225.90U/L↑。
血電解質(zhì)：鉀3.43mmol/L↓、鎂1.07mmol/L↑，余正常；肝纖維化譜測定：Ⅳ型膠原52.50ng/ml↑、III型前膠原45.20ng/ml↑，余正常。
乙肝DNA測定(PCR熒光定量法)：乙肝病毒DNA<1.00E+02IU/ml。
腫瘤標(biāo)志物檢測：糖抗原CA153 53.60U/ml↑、神經(jīng)元特異性烯醇化酶53.20ng/ml↑，AFP、CEA、CA125、CYFRA211、SCC均陰性。
三大常規(guī)、腎功能、心肌酶譜、血糖、血?dú)夥治鰺o明顯異常。
03
18FDG-PET/CT（2023/1/7）
右肺中葉外側(cè)段見分葉結(jié)節(jié)影，直徑約1.4cm，SUVmax約2.2，病灶鄰近支氣管內(nèi)見條狀密度增高影，SUVmax值約3.3；肝內(nèi)多發(fā)腫塊，代謝增高，較大者位于肝右葉，最大橫截面約9.4cm×10.0cm，其內(nèi)伴多發(fā)壞死，邊緣多發(fā)結(jié)節(jié)狀代謝增高，SUVmax約10.5；L4、5椎體代謝增高影，SUVmax約4.4，考慮為骨轉(zhuǎn)移可能，余脊柱代謝不均，轉(zhuǎn)移不除外（圖1）。
圖1 患者18F-FDG PET/CT圖像
04
超聲引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢病理檢查（2023/1/13）：
（K23-00309）（肝右葉腫物）腫瘤性病變，免疫組化表型符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。免疫組化結(jié)果：CK8/18(+)，AFP(-)，Hepatocyte(-)，CK19(-)，CEA(-)，Arginase-1(-)，Glypican-3(-)，CD34(-)，P53(散在+)，CK-pan(+)，Syn(+)，CgA(+)，CD56(+)，Ki-67(+熱點(diǎn)區(qū)域20%)。
05
68Ga-DOTATATE（2023/1/16）
右肺中葉外側(cè)段見一不規(guī)則軟組織結(jié)節(jié)影，大小約1.5cm×1.3cm，邊緣可見短毛刺影，SUVmax值為2.2，周圍見模糊斑片影，鄰近偏上方肺內(nèi)另見一軟組織結(jié)節(jié)影，大小約2.0cm×1.3cm，SUVmax值為3.0，符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)；肝內(nèi)多發(fā)稍低密度腫塊影、結(jié)節(jié)影，較大病灶位于右葉，大小約10.3cm×8.5cm，其內(nèi)見稍高密度斑片影，顯像劑分布不均；顱底骨、多發(fā)椎體及附件、雙側(cè)肩胛骨、右側(cè)第4肋、右側(cè)第8肋、右側(cè)髂骨、左側(cè)髖臼可見骨質(zhì)破壞影，顯像劑濃聚，SUVmax值為5.0（圖2）。
圖2 患者68Ga-DOTATATE PET/CT圖像
06
上腹部增強(qiáng)CT檢查（2023/03/09）
右肺中葉實(shí)性結(jié)節(jié)，較前變化不大；左肺多個結(jié)節(jié)，部分較前新發(fā)，余較前變化不大；肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊，部分較前增大，考慮肝惡性腫瘤，肝左葉實(shí)質(zhì)及病變內(nèi)增碘油沉積，較前減少（圖3）。
圖3 患者上腹部增強(qiáng)CT圖像
診斷與鑒別診斷
根據(jù)患者的影像學(xué)檢查、病理結(jié)果，肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝臟、骨轉(zhuǎn)移診斷明確。
根據(jù)CSCO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療指南（2022年版），對于外科手術(shù)無法達(dá)到根治的患者，建議系統(tǒng)性全身治療，從而抑制腫瘤增殖、控制激素相關(guān)癥狀。同時，可結(jié)合手術(shù)、TAE 或射頻消融術(shù)等局部治療以降低腫瘤負(fù)荷?？捎糜谌碇委煹乃幬镉猩L抑素類似物（如奧曲肽、蘭瑞肽）、分子靶向藥物（如索凡替尼、依維莫司）、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（PRRT）、細(xì)胞毒性化療、免疫治療（尚處于臨床探索階段）等。經(jīng)腫瘤多學(xué)科協(xié)作（MDT）討論后建議全身靶向藥物聯(lián)合局部介入抗腫瘤治療，患者自行口服索凡替尼靶向抗腫瘤治療，偶有腰背部疼痛不適，可耐受；2023年1月31日行第一次肝動脈化療栓塞術(shù)+肝動脈置管化療術(shù)，術(shù)后恢復(fù)可。2023年3月9日復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT示肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊，部分較前增大，排除禁忌后于2023年3月15日再次行肝動脈化療栓塞術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后予以保肝、補(bǔ)液、護(hù)胃等對癥支持治療。
治療結(jié)果、隨訪及轉(zhuǎn)歸
2 個療程后復(fù)查CT：肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊，部分較前增大，考慮肝惡性腫瘤，肝左葉實(shí)質(zhì)及病變內(nèi)增碘油沉積，較前減少；右肺中葉實(shí)性結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，較前變化不大。根據(jù)RECIST 1.1療效評估：疾病穩(wěn)定（SD）。
肺NENs為高度異質(zhì)性腫瘤，約占肺部原發(fā)惡性腫瘤的25%，好發(fā)于有吸煙史的老年男性,臨床可表現(xiàn)為咳嗽、咯血，癥狀和體征缺乏特異性[1, 2]。支氣管肺NENs的類型包括典型/非典型類癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞NENs和彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生[3]。根據(jù)細(xì)胞增殖核抗原Ki-67指數(shù)，將肺NENs分為3級[4]：G1級，Ki-67<4%,無壞死；G2級，4%≤Ki-67≤25%，壞死區(qū)域見于<10個高倍視野（HPF）；G3級，Ki-67>25%，壞死區(qū)域見于>10個HPF。
本例患者經(jīng)肝臟穿刺病理活檢明確了神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（G2）的診斷。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南指出：對于所有G2級以上NENs患者，同時進(jìn)行18FDG-PET/CT和68Ga-PET/CT檢查能幫助獲得最佳的診斷和更多的預(yù)后相關(guān)信息。從本例患者顯像結(jié)果來看，68Ga-PET/CT對NENs患者的臨床分期、惡性程度和后續(xù)治療等具有重要的指導(dǎo)意義。由于大約20%的NENs不表達(dá)能被68Ga-PET/CT識別的SSTR，因此聯(lián)合應(yīng)用18FDG-PET/CT檢查對于對于NENs的診斷和分期仍十分必要。68Ga-PET/CT這種特異性的顯像方法可以篩選出有機(jī)會接受生長抑素類似物及肽受體放射性核素治療（PRRT）治療的患者[5, 6]，在一定程度上改變NENs的診斷策略，為NENs的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供技術(shù)支撐。
治療方面，80%以上的肺NENs確診時為I期或II期，IV期患者最常見的轉(zhuǎn)移部位為肝、骨和肺[7]。對于晚期肺NENs的治療目標(biāo)包括功能性NENs的癥狀控制和抑制腫瘤生長，以改善患者生活質(zhì)量、延長生存期。其中全身抗腫瘤增殖治療方法包括生長抑素類似物（如奧曲肽、蘭瑞肽）、分子靶向藥物（如依維莫司、索凡替尼）、化療、PRRT等。索凡替尼是靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR1/2/3），成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR1）和集落刺激因子1受體的小分子多激酶抑制劑。III期臨床研究SANET-ep中包括23例肺NENs患者，與安慰劑對比，索凡替尼組PFS延長5.4個月（研究者評估PFS為9.2個月），客觀緩解率也明顯高于安慰劑組（分別為10%和0%）[8]?；诖耍鞣蔡婺岜煌扑]用于疾病進(jìn)展的晚期肺NENs的治療。
總之，肺NENs伴肝、骨轉(zhuǎn)移的診治需要兼顧全身控制與局部癥狀管理，結(jié)合病理分級、轉(zhuǎn)移灶特征及患者狀態(tài)制定分層策略。早期干預(yù)骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥(如脊髓壓迫)及合理使用骨保護(hù)劑可顯著改善生活質(zhì)量。MDT是優(yōu)化預(yù)后的關(guān)鍵。
專家簡介
余慧青 教授
重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，腫瘤內(nèi)科學(xué)教研室副主任
重慶英才計劃.創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才
老年腫瘤科主任
臨床營養(yǎng)科主任
中國抗癌協(xié)會癌痛整合專委會副主委
中國肺癌聯(lián)盟重慶分會副主席
中國抗癌協(xié)會安寧療護(hù)專委會副主委
中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝調(diào)節(jié)治療專家協(xié)作組副組長
中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專委會常委
中國抗癌協(xié)會老年腫瘤專委會常委
國家衛(wèi)健委疼痛質(zhì)控中心癌痛專家組委員
中國民族醫(yī)藥協(xié)會腫瘤專委會常委
重慶市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會老年腫瘤專委會主任委員
重慶市醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專委會主任委員
重慶市醫(yī)學(xué)會腫瘤MDT、流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)分會副主委
重慶市營養(yǎng)協(xié)會常務(wù)理事
參考文獻(xiàn)：（向上滑動閱覽）
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撰稿：余慧青教授
審校：Squid
排版：Squid
執(zhí)行：Squid
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