2025年4月26日，海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)發(fā)布第二批細(xì)胞與基因治療技術(shù)項目清單，“惡性腫瘤個性化DC疫苗治療技術(shù)”正式獲批。次日，樂城華西醫(yī)院完成國內(nèi)首例個性化mRNA腫瘤疫苗（LK101）的臨床給藥，標(biāo)志著我國首個進入實際應(yīng)用的個性化腫瘤疫苗正式落地。消息一出，后臺有讀者留言想讓小編聊一下腫瘤疫苗這個概念，本文就淺談一下各類抗癌疫苗的研發(fā)進展與療效，僅供交流。
01
抗癌疫苗概述
在對抗癌癥的漫長歷程中，人類不斷探索創(chuàng)新的治療方法。抗癌疫苗作為癌癥免疫療法的新興領(lǐng)域，正逐漸嶄露頭角，為攻克癌癥帶來新的希望。癌癥免疫療法是借助人體自身免疫系統(tǒng)來對抗癌癥的有效策略。與傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療不同，它就像給免疫系統(tǒng)裝上了“導(dǎo)航”，讓免疫細(xì)胞能夠更精準(zhǔn)地識別和攻擊癌細(xì)胞。目前，免疫檢查點阻斷劑在癌癥免疫療法中應(yīng)用廣泛，但抗癌疫苗的發(fā)展勢頭也十分強勁。
抗癌疫苗分為預(yù)防性和治療性兩種。預(yù)防性疫苗可降低患癌風(fēng)險，像HPV疫苗和HBV疫苗，能有效預(yù)防相關(guān)病毒引發(fā)的癌癥，是癌癥預(yù)防的重要防線。治療性疫苗則專注于消除已存在的癌細(xì)胞，通過激活免疫細(xì)胞的抗癌能力，增強免疫反應(yīng)，從而達(dá)到治療癌癥的目的。盡管治療性抗癌疫苗的歷史可以追溯到19世紀(jì)末，但真正的蓬勃發(fā)展還是在近年來。如今，多種類型的治療性癌癥疫苗，如核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗）、新抗原疫苗、基于病毒載體的疫苗以及基于樹突狀細(xì)胞的疫苗等，都在研究和臨床實踐中不斷取得新進展。
基于腫瘤突變狀態(tài)和新抗原開發(fā)個性化癌癥疫苗的過程。從腫瘤分析開始，制備 mRNA 疫苗，再應(yīng)用疫苗，最終刺激 T 細(xì)胞產(chǎn)生抗癌反應(yīng)。
02
各類抗癌疫苗的特點與進展
（一）mRNA癌癥疫苗
mRNA疫苗的出現(xiàn)，為癌癥治療帶來了新的曙光。它可以編碼腫瘤相關(guān)抗原（TAA）或腫瘤特異性抗原（TSA），進入人體后能迅速翻譯表達(dá)抗原，激發(fā)免疫反應(yīng)。比如黑色素瘤患者使用的mRNA4157（V940）疫苗，這是一種個性化疫苗，能編碼多達(dá)34種新抗原，可根據(jù)患者的腫瘤突變特征和白細(xì)胞抗原類型進行定制。在KEYNOTE - 942的2b期試驗中，接受mRNA4157與派姆單抗聯(lián)合輔助治療的黑色素瘤患者，18個月無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到79% ，遠(yuǎn)高于對照組的62%，顯示出良好的治療效果。
不過，TAA作為靶點也存在一些問題。由于它在癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞中都存在，腫瘤特異性相對較低，容易引發(fā)免疫耐受，導(dǎo)致免疫反應(yīng)較弱，甚至可能誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。相比之下，TSA僅在癌細(xì)胞中表達(dá)，特異性更強，與免疫細(xì)胞的識別受體親和力更高，能引發(fā)更精準(zhǔn)的抗癌反應(yīng)，成為mRNA疫苗研發(fā)的重要方向。
除了個性化疫苗，還有針對特定抗原的mRNA疫苗。例如MAGE - A3，雖然針對它的免疫療法在黑色素瘤治療中效果不佳，但在其他癌癥中仍有潛力。研究發(fā)現(xiàn)，將MAGE - A3的mRNA包裹在脂質(zhì)納米顆粒中用于小鼠結(jié)直腸癌模型，可顯著提高小鼠生存率。另外，mRNA - 4359疫苗編碼PD - L1和IDO1的免疫原性肽，能增強對表達(dá)這些肽的癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，在晚期實體瘤患者的臨床試驗中，50%的患者病情得到穩(wěn)定控制。
為了提高mRNA疫苗的免疫原性和療效，科學(xué)家們還嘗試了多種方法。有的利用特殊的細(xì)胞區(qū)室來促進mRNA表達(dá)，有的通過添加佐劑增強免疫反應(yīng)，還有的開發(fā)口服mRNA疫苗，讓疫苗直接作用于腸道免疫細(xì)胞，避免在肝臟積累，從不同角度提升疫苗效果。
（二）DNA癌癥疫苗
DNA癌癥疫苗攜帶針對腫瘤抗原的遺傳信息，通過多種方式進入人體細(xì)胞后，經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯表達(dá)抗原，激活免疫系統(tǒng)?；贛UC1的DNA疫苗是其中的代表之一。MUC1是一種跨膜蛋白，在癌癥狀態(tài)下會發(fā)生糖基化改變。疫苗中的MUC1被免疫系統(tǒng)識別后，可刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞，引發(fā)免疫反應(yīng)。不過，單獨使用基于MUC1的DNA疫苗效果有限，通常需要結(jié)合佐劑或其他免疫增強物質(zhì)來提高療效。
另一種增強DNA疫苗免疫原性的方法是使用異種DNA，它能引發(fā)更強的免疫反應(yīng)，但也存在抗體親和力低的問題。為此，研究人員開發(fā)出編碼雜合蛋白的質(zhì)粒，綜合了傳統(tǒng)DNA疫苗和嵌合疫苗的優(yōu)點，增強了免疫反應(yīng)的多樣性。
在臨床應(yīng)用方面，pTVG - hp質(zhì)粒DNA疫苗用于前列腺癌治療的研究正在進行中。在一項小樣本長期研究中，接受pTVG - hp疫苗治療的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，去勢敏感組的總生存期達(dá)到12.3年，去勢抵抗組為4.5年 。此外，還有針對乳腺癌的ERBB2質(zhì)粒DNA疫苗，臨床試驗顯示其安全性良好，能增加中央記憶T細(xì)胞數(shù)量，為乳腺癌治療提供了新的選擇。
mRNA 疫苗和 DNA 疫苗進入人體后的不同作用過程。mRNA 疫苗利用脂質(zhì)包封進入抗原呈遞細(xì)胞，釋放后直接翻譯為肽，刺激免疫反應(yīng)；DNA 疫苗則是基因表達(dá)質(zhì)粒，需要先進入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄，再進行翻譯。
（三）新抗原疫苗
新抗原是癌細(xì)胞特有的突變產(chǎn)生的抗原，人體免疫系統(tǒng)將其識別為外來物質(zhì)，不存在免疫耐受問題，因此新抗原疫苗能夠更精準(zhǔn)地靶向腫瘤細(xì)胞。NEO-PV-01就是一種個性化新抗原疫苗，在臨床試驗中，它與抗PD - 1療法聯(lián)合，用于治療非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和膀胱癌等多種癌癥。試驗結(jié)果表明，這種聯(lián)合治療策略安全性較高，能誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，對部分患者的腫瘤起到抑制作用。而且，新抗原疫苗不僅可以與免疫療法聯(lián)合使用，在單藥治療和與放療聯(lián)合治療方面也在進行積極探索，為癌癥治療提供了更多的可能性。
（四）基于病毒載體的癌癥疫苗
基于病毒載體的疫苗利用病毒的天然特性，如穿透細(xì)胞和激發(fā)免疫反應(yīng)的能力，來遞送腫瘤抗原，引發(fā)強烈且持久的免疫反應(yīng)。常用的病毒載體包括腺病毒和痘苗病毒等。
腺病毒載體具有廣泛的細(xì)胞嗜性，能感染分裂和非分裂細(xì)胞，而且安全性較高，不易整合到人類基因組中。Ad5是最常用的腺病毒載體之一，基于它設(shè)計的疫苗能增強T細(xì)胞反應(yīng)。但由于人群中Ad5中和抗體的普遍存在，疫苗的有效性受到影響。為此，研究人員開發(fā)出使用獨特血清型（如Ad26）或非人血清型（如ChAdOx1）的腺病毒載體。例如，PrCa VBIR疫苗使用AdC68載體編碼多種前列腺癌相關(guān)抗原，雖然在臨床試驗中因抗癌效果一般停止進一步開發(fā)，但它為后續(xù)研究提供了寶貴經(jīng)驗。此外，在腺病毒疫苗中加入佐劑，如攜帶小鼠抗CTLA4基因的Ad - 9D9，與新抗原疫苗和抗PD - 1療法聯(lián)合使用，能顯著抑制結(jié)腸腺癌動物模型中的腫瘤生長。
痘苗病毒中的MVA亞型也是常用的疫苗載體。MVA具有遺傳穩(wěn)定性高、易于操作基因組和安全性較好等優(yōu)點，即使之前人體已產(chǎn)生抗病毒免疫，它仍能誘導(dǎo)較高的免疫原性?；贛VA的疫苗在個性化治療研究中前景廣闊，但它存在神經(jīng)毒性的潛在風(fēng)險，還需要進一步研究優(yōu)化。
（五）基于樹突狀細(xì)胞的癌癥疫苗
樹突狀細(xì)胞（DCs）是免疫系統(tǒng)中的“偵察兵”，在免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。基于DCs的癌癥疫苗通過激活DCs，使其攜帶腫瘤抗原并呈遞給T淋巴細(xì)胞，從而激發(fā)強大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
制備基于DCs的疫苗時，關(guān)鍵在于選擇合適的腫瘤抗原。短肽作為抗原雖然制備簡便、免疫反應(yīng)強，但它與特定HLA亞型結(jié)合才能發(fā)揮作用，限制了適用人群。蛋白質(zhì)作為抗原能產(chǎn)生多種可與不同HLA亞型結(jié)合的肽，但腫瘤可能通過抗原丟失機制逃避免疫攻擊。腫瘤裂解物、腫瘤外顯子組和mRNA等也可作為抗原來源，各有優(yōu)缺點，研究人員正在不斷探索最佳的抗原選擇和制備方法。
樹突狀細(xì)胞的疫苗制備過程。從血液中分離相關(guān)細(xì)胞，誘導(dǎo)分化為樹突狀細(xì)胞，再用癌癥抗原刺激，最后回輸體內(nèi)促進免疫反應(yīng)。
Sipuleucel - T是首個獲批用于臨床的基于DCs的癌癥疫苗，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。在IMPACT研究中，它使患者的死亡風(fēng)險降低了22% ，平均生存期延長了4.1個月。后續(xù)的研究還發(fā)現(xiàn)，Sipuleucel - T與其他療法（如激素療法、放療和免疫療法）聯(lián)合使用，可能進一步提高治療效果，為前列腺癌患者帶來更多希望。
此外，基于DCs的疫苗在肺癌、胰腺癌等其他癌癥的治療中也在進行臨床試驗。例如，在肺癌治療中，使用新抗原負(fù)載的DC治療復(fù)發(fā)晚期肺癌患者，部分患者的病情得到了有效控制，顯示出這種治療方法的潛力。
03
小結(jié)
抗癌疫苗的研究已經(jīng)取得了顯著進展，但要廣泛應(yīng)用于臨床，還面臨一些挑戰(zhàn)。一方面，需要進一步提高疫苗的療效，通過優(yōu)化疫苗設(shè)計、探索聯(lián)合治療方案等方式，增強免疫反應(yīng)，提高對腫瘤的抑制效果。另一方面，要深入了解不同癌癥的發(fā)病機制和腫瘤異質(zhì)性，根據(jù)患者的個體差異，開發(fā)更加精準(zhǔn)的個性化抗癌疫苗。
未來，隨著技術(shù)的不斷進步，液體活檢等新型檢測手段可能會用于更精準(zhǔn)地篩選腫瘤抗原，為個性化抗癌疫苗的開發(fā)提供更有力的支持。同時，人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)也有望在疫苗研發(fā)中發(fā)揮重要作用，加速疫苗的研發(fā)進程，提高研發(fā)效率。相信在科研人員的不懈努力下，抗癌疫苗將在癌癥治療中發(fā)揮越來越重要的作用，為癌癥患者帶來更多治愈的希望。
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撰寫| 細(xì)胞王國
校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea
編輯 設(shè)計| Alice
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