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蘆康沙妥珠單抗在EGFR NSCLC療效究竟如何？

撰文 | 小隱

審核專(zhuān)家|張力教授、方文峰教授

靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（TROP2）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一類(lèi)具有廣闊前景的抗腫瘤藥物，已在多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出顯著療效。然而，在肺癌領(lǐng)域，既往兩項(xiàng)針對(duì)未經(jīng)選擇的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者開(kāi)展的TROP2 ADC III期臨床試驗(yàn)均未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)。

近期，探索新型TROP2 ADC藥物蘆康沙妥珠單抗在經(jīng)治晚期NSCLC患者（無(wú)論是否存在EGFR突變）中療效與安全性的I/II期KL264-01研究和II期SKB264-II-08研究結(jié)果[1]文章發(fā)表于

Nature Medicine

研究結(jié)果亮點(diǎn)搶先看！

• KL264-01研究3A隊(duì)列顯示，總體客觀緩解率（ORR）達(dá)40%（95%CI：25-56%），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.2個(gè)月（95%CI：5.3-11.3）。值得注意的是，EGFR突變亞組療效更為突出，ORR達(dá)55%，中位PFS延長(zhǎng)至11.1個(gè)月。

• 這一發(fā)現(xiàn)在SKB264-II-08研究Part1中得到驗(yàn)證：蘆康沙妥珠單抗組的ORR為34%（95%CI：23-47%），中位PFS達(dá)9.3個(gè)月（95%CI：7.6-11.4）。

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圖1 兩項(xiàng)研究發(fā)表于

Nature Medicine

破局之道：從耐藥機(jī)制破解到靶點(diǎn)選擇創(chuàng)新

肺癌作為全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，其中NSCLC占比高達(dá)80%-85%[2]。臨床數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)半數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期階段。盡管目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案包括鉑類(lèi)化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、針對(duì)特定基因突變的靶向治療，但絕大多數(shù)患者終將面臨耐藥問(wèn)題。

中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、方文峰教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)這一難題，聚焦TROP2靶點(diǎn)開(kāi)展創(chuàng)新研究。TROP2因其廣泛的腫瘤表達(dá)特性和高效內(nèi)化率，成為理想的ADC藥物靶點(diǎn)，同時(shí)蘆康沙妥珠單抗在臨床前研究中展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤活性和良好的安全性特征。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，兩項(xiàng)研究均采用每?jī)芍?mg/kg的給藥方案，中位隨訪時(shí)間分別達(dá)26.0個(gè)月和12.7個(gè)月：

• I/II期KL264-01研究：隊(duì)列3A納入43例晚期NSCLC患者（EGFR突變：51%；EGFR野生型：49%）。EGFR突變患者均接受過(guò)至少一種EGFR TKI治療（圖2a）。

• II期SKB264-II-08研究：納入64例EGFR突變晚期NSCLC患者（隊(duì)列1：32例對(duì)EGFR TKI和鉑類(lèi)化療耐藥的患者；隊(duì)列2：32例對(duì)EGFR TKI耐藥但未接受過(guò)化療的患者）（圖2b）。

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圖2 患者入組流程圖；KL264-01隊(duì)列3A（a） 、SKB264-II-08隊(duì)列1、2（b）

值得注意的是，這項(xiàng)國(guó)際多中心研究覆蓋了亞洲及歐美人群。張力教授表示，雖然亞洲人群EGFR突變率（約50%）顯著高于歐美人群（約15%），但突變陽(yáng)性患者對(duì)治療的響應(yīng)率在不同人種間無(wú)顯著差異。在關(guān)鍵療效指標(biāo)ORR和PFS方面，歐美與亞洲患者的表現(xiàn)基本相當(dāng)，僅安全性方面歐美患者耐受性略優(yōu)。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了EGFR突變狀態(tài)而非人種因素是療效的核心預(yù)測(cè)指標(biāo)，為全球范圍內(nèi)的精準(zhǔn)治療策略提供了重要依據(jù)。

蘆康沙妥珠單抗治療EGFR突變NSCLC：療效顯著且安全性可控

兩項(xiàng)研究共同揭示了蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變NSCLC患者中的顯著療效與可控的安全性。

• KL264-01研究結(jié)果顯示，總體ORR達(dá)40%，中位PFS為6.2個(gè)月，優(yōu)于國(guó)際同類(lèi)TROP2 ADC藥物的歷史數(shù)據(jù)（ORR約20%）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，EGFR突變亞組患者展現(xiàn)出更優(yōu)異的療效，ORR高達(dá)55%，中位PFS延長(zhǎng)至11.1個(gè)月，而野生型患者ORR為20%左右，PFS與國(guó)際同類(lèi)藥物相當(dāng)。

• SKB264-II-08研究則是進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，證實(shí)了ORR穩(wěn)定在40%左右，中位PFS達(dá)9.3個(gè)月，再次驗(yàn)證了EGFR突變患者對(duì)TROP2 ADC的特異性響應(yīng)優(yōu)勢(shì)。

安全性分析基于KL264-01研究的43例和SKB264-II-08研究的64例患者的數(shù)據(jù)集，顯示每?jī)芍芤淮谓o予5mg/kg劑量的蘆康沙妥珠單抗總體上具有良好的耐受性。幾乎所有患者都報(bào)告了任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs），71%的患者出現(xiàn)了≥3級(jí)TRAEs。

血液學(xué)毒性是最常見(jiàn)的副作用，但多數(shù)情況下通過(guò)適當(dāng)?shù)闹委熆梢匝杆倬徑狻?b>方文峰教授指出：“蘆康沙妥珠單抗表現(xiàn)出與其他TROP2 ADC相似的毒性譜，主要以血液學(xué)毒性為主，包括中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。得益于成熟的血液學(xué)毒性管理經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)預(yù)防性升白治療、血小板輸注等支持措施，可以使患者安全完成治療周期?！?/p>

此外，非血液學(xué)毒性如腹瀉、輸注相關(guān)反應(yīng)和間質(zhì)性肺病的發(fā)生率較低且程度輕微，臨床管理也較為容易。因此，盡管存在一定的副作用，但通過(guò)有效的管理和支持措施，蘆康沙妥珠單抗能夠?yàn)镋GFR突變NSCLC患者提供一種新的有效治療選擇。

表1 任一隊(duì)列中發(fā)生率≥10%的TRAEs

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TROP2表達(dá)與EGFR突變：蘆康沙妥珠單抗療效的關(guān)鍵生物標(biāo)志物及機(jī)制探索

TROP2表達(dá)與蘆康沙妥珠單抗臨療效的相關(guān)性

為探索蘆康沙妥珠單抗的潛在預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)免疫組化（IHC）檢測(cè)了兩項(xiàng)研究隊(duì)列中的92例患者基線腫瘤組織的TROP2表達(dá)水平。結(jié)果顯示：45%患者為T(mén)ROP2高表達(dá)，55%為低表達(dá)，僅1例呈陰性。值得注意的是，EGFR野生型與突變型患者的TROP2高表達(dá)比例無(wú)顯著差異（P=0.858），定量分析也證實(shí)兩者TROP2表達(dá)水平相當(dāng)（P=0.459）。

預(yù)設(shè)亞組分析發(fā)現(xiàn)，盡管TROP2高/低表達(dá)組ORR相似，但高表達(dá)組PFS呈現(xiàn)延長(zhǎng)趨勢(shì)。合并分析顯示，高表達(dá)組中位PFS顯著優(yōu)于低表達(dá)組，提示雖然低TROP2表達(dá)足以引發(fā)腫瘤反應(yīng)，但H-score＞200的高表達(dá)可能與更持久的療效相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)尚需大樣本研究驗(yàn)證。

EGFR突變?cè)鰪?qiáng)蘆康沙妥珠單抗內(nèi)吞活性機(jī)制

除抗原表達(dá)水平外，ADC的抗腫瘤活性還取決于其有效載荷通過(guò)細(xì)胞攝取和溶酶體降解的釋放效率。為闡明EGFR突變型NSCLC療效更優(yōu)的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了過(guò)表達(dá)TROP2及EGFR野生型/突變型（19del/L858R）的肺癌細(xì)胞模型。通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，EGFR突變細(xì)胞的藥物內(nèi)吞率顯著高于野生型細(xì)胞。

類(lèi)器官實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)，蘆康沙妥珠單抗對(duì)EGFR突變類(lèi)器官的半數(shù)抑制濃度顯著低于野生型（P=0.0045），劑量-存活曲線下面積也更優(yōu)。這些體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果與KL264-01和SKB264-II-08研究的臨床數(shù)據(jù)相互印證，共同支持EGFR突變可作為蘆康沙妥珠單抗單藥治療肺癌療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

“這一發(fā)現(xiàn)揭示了EGFR與TROP2的共進(jìn)化機(jī)制——EGFR信號(hào)通路的持續(xù)激活通過(guò)上調(diào)TROP2表達(dá)實(shí)現(xiàn)促癌效應(yīng)，而TROP2高內(nèi)吞特性恰為ADC藥物創(chuàng)造了精準(zhǔn)打擊的生物學(xué)基礎(chǔ)。”方文峰教授總結(jié)道。

展望肺癌治療新突破：蘆康沙妥珠單抗臨床研究進(jìn)展與未來(lái)展望

SKB264-II-08研究Part1數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變NSCLC患者中的顯著療效。據(jù)張力教授介紹，該研究分為兩部分：已完成的Part1為I/II期單臂研究，而正在進(jìn)行的Part2作為全球首個(gè)針對(duì)EGFR突變患者二線治療的隨機(jī)對(duì)照研究，將與多西紫杉醇進(jìn)行頭對(duì)頭比較，其研究成果已入選今年ASCO大會(huì)口頭報(bào)告。同時(shí)，SKB264-II-09研究正在評(píng)估蘆康沙妥珠單抗對(duì)比培美曲塞聯(lián)合卡鉑在EGFR突變患者中的療效，相關(guān)數(shù)據(jù)即將公布。

此外，方文峰教授強(qiáng)調(diào)，蘆康沙妥珠單抗作為T(mén)ROP2 ADC藥物，選擇EGFR突變亞型作為突破口，在中國(guó)率先獲得了適應(yīng)證批準(zhǔn)?；谶@一成功的開(kāi)端，研究團(tuán)隊(duì)正積極向前推進(jìn)兩項(xiàng)關(guān)鍵注冊(cè)研究：其中一項(xiàng)是與含鉑化療進(jìn)行頭對(duì)頭比較的二線治療研究，該研究已完成國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）的上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將在今年下半年獲得批準(zhǔn)；另一項(xiàng)則是與奧希替尼聯(lián)合應(yīng)用于一線治療的III期研究，目前已完成80%的患者入組，預(yù)計(jì)在6-7個(gè)月內(nèi)完成全部招募工作。值得一提的是，默沙東公司計(jì)劃將這項(xiàng)由中國(guó)研究者發(fā)起的研究擴(kuò)展為全球多中心臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證其在全球范圍內(nèi)的療效。

對(duì)于野生型NSCLC患者，蘆康沙妥珠單抗與PD-1抑制劑的聯(lián)合使用在一線治療中的中位PFS已達(dá)到13-15個(gè)月?；谶@些令人鼓舞的數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)啟動(dòng)了多項(xiàng)全球III期研究，包括在PD-L1高表達(dá)人群中與帕博利珠單抗進(jìn)行直接對(duì)比，以及在PD-L1陰性人群中與含鉑化療加帕博利珠單抗組合的療效對(duì)比。此外，有關(guān)蘆康沙妥珠單抗在圍手術(shù)期治療中的應(yīng)用也在積極探索之中，有望為早期肺癌患者提供新的治療選項(xiàng)。

關(guān)于ADC藥物的未來(lái)發(fā)展，張力教授認(rèn)為這標(biāo)志著化療領(lǐng)域的一次重大飛躍。這類(lèi)藥物的應(yīng)用場(chǎng)景正在全方位擴(kuò)展：在攜帶驅(qū)動(dòng)基因突變的患者中，ADC藥物正與靶向治療聯(lián)合使用；而在驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者中，則與免疫療法結(jié)合。此外，ADC藥物的應(yīng)用范圍也在逐漸擴(kuò)大至輔助治療和新輔助治療領(lǐng)域。

方文峰教授進(jìn)一步補(bǔ)充，ADC藥物的核心優(yōu)勢(shì)在于其能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)化療的精準(zhǔn)替代，通過(guò)更加精確地作用于癌細(xì)胞來(lái)減少對(duì)正常組織的損害。展望未來(lái)，ADC藥物有望與新一代免疫治療或靶向藥物聯(lián)合使用，從而開(kāi)創(chuàng)腫瘤治療的新格局。兩位專(zhuān)家一致認(rèn)同，ADC藥物代表著抗腫瘤治療的一個(gè)重要發(fā)展方向，它們將持續(xù)為更多的患者帶來(lái)顯著的臨床效益。這一進(jìn)步不僅提升了治療效果，也為個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展提供了強(qiáng)有力的支持。

參考文獻(xiàn)：

[1] Zhao, S., Cheng, Y., Wang, Q. et al. Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations: phase 1/2 and phase 2 trials. Nat Med (2025).

[2] Fong, K. M. et al. The International Association for the Study of Lung Cancer staging project for lung cancer: proposals for the revision of the M descriptors in the forthcoming ninth edition of the TNM classification for lung cancer. J. Thorac. Oncol. 19, 786–802 (2024).

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

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張力教授

• 中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科二級(jí)教授、博導(dǎo)、肺癌首席專(zhuān)家

• 國(guó)家杰出醫(yī)師（國(guó)家醫(yī)學(xué)高層次人才）

• 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究” 項(xiàng)目首席科學(xué)家

• 國(guó)家衛(wèi)健委能力建設(shè)與繼續(xù)教育中心腫瘤專(zhuān)家委員會(huì)肺癌組組長(zhǎng)

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）理事

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)候任主任委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）小細(xì)胞肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常務(wù)理事

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫治療專(zhuān)家委員會(huì)主任委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤支持與康復(fù)治療專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

• 廣東省特支計(jì)劃杰出人才（南粵百杰）、廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床研究學(xué)分會(huì)》主任委員、廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會(huì)》主任委員

• 第22屆吳階平-保羅?楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎(jiǎng)（吳-楊獎(jiǎng)）獲得者

• 在國(guó)際著名雜志如《柳葉刀》、《JAMA》、《Nature Medicine》、《柳葉刀-腫瘤學(xué)》、《柳葉刀-呼吸醫(yī)學(xué)》、《JCO》、《Cancer Cell》、《JAMA Oncology》、《腫瘤學(xué)年鑒》等雜志發(fā)表SCI論著400余篇。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

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方文峰 教授

• 主任醫(yī)師，肺癌主診教授，博士研究生導(dǎo)師

• 曾赴美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）、美國(guó)伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校進(jìn)修學(xué)習(xí)

• “國(guó)家特支計(jì)劃高層次青年人才”

• “廣東省特支計(jì)劃百千萬(wàn)工程青年拔尖人才”

• “廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才”

• “廣州市珠江科技新星”

• CSCO非小細(xì)胞肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

• CSCO鼻咽癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專(zhuān)委會(huì)常委

• 廣東省抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌專(zhuān)業(yè)青年委員會(huì)副主任委員

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與分子診斷專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)真實(shí)世界臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

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