撰文丨王聰
編輯丨王多魚(yú)
排版丨水成文
“甜味”是人類(lèi)最具代表性且跨越文化的典型感官體驗(yàn)之一，它能激發(fā)人類(lèi)和動(dòng)物的食欲反應(yīng)，促使攝入高能量的食物來(lái)源，并促進(jìn)包含關(guān)鍵宏量營(yíng)養(yǎng)素的飲食。在人類(lèi)身上，它還會(huì)喚起愉悅、滿(mǎn)足和舒適的感覺(jué)。
早在 2001 年，Charles S. Zuker等人就發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物的甜味受體，表明了它是由兩種蛋白質(zhì) TAS1R2 和 TAS1R3 組成的異源二聚體，屬于 C 族 G 蛋白偶聯(lián)受體（Class C GPCR）。值得注意的是，這個(gè)單一的甜味受體能夠識(shí)別各種甜味化合物，包括天然糖類(lèi)、人工甜味劑、D-氨基酸以及一類(lèi)甜度極高的蛋白質(zhì)；實(shí)際上，這些化學(xué)物質(zhì)之所以嘗起來(lái)“甜”，是因?yàn)樗鼈兗せ盍诉@種共同的甜味受體。
近年來(lái)，幾種哺乳動(dòng)物感覺(jué)受體的結(jié)構(gòu)已陸續(xù)被解析（包括溫度、機(jī)械、嗅覺(jué)、苦味、癢覺(jué)以及痕量胺受體），盡管人類(lèi)甜味受體在人類(lèi)味覺(jué)中至關(guān)重要，但其結(jié)構(gòu)卻一直未被解析。
2025 年 5 月 7 日，哥倫比亞大學(xué)Charles S. Zuker實(shí)驗(yàn)室（ 博士后張舉恩和博士生陸政元為論文共同第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：The structure of human sweetness 的研究論文。
該研究首次解析了人類(lèi)甜味受體的結(jié)構(gòu)及其識(shí)別甜味分子的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，從而詳細(xì)揭示了我們的舌頭是如何感知甜味的，這項(xiàng)研究可能為研發(fā)更健康的碳酸飲料、口香糖以及其他甜食鋪平道路。
在人類(lèi)中，對(duì)甜味的檢測(cè)以及最終的感知始于口腔，在那里專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)甜味感知的味覺(jué)受體細(xì)胞（TRC）與天然糖類(lèi)、人工甜味劑以及其他甜味化學(xué)物質(zhì)相互作用。人類(lèi)的甜味味覺(jué)受體細(xì)胞在其細(xì)胞表面表達(dá)一種甜味受體，該受體啟動(dòng)一系列信號(hào)傳導(dǎo)事件，從而讓我們對(duì)甜味刺激產(chǎn)生強(qiáng)烈的吸引力。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了人類(lèi)甜味受體TAS1R2-TAS1R3的穩(wěn)定蛋白復(fù)合體，并排除了樣品中同源二聚體的干擾。然后，利用冷凍電鏡（cryo-EM）解析了甜味受體與兩種最廣泛使用的人工甜味劑——三氯蔗糖和阿斯巴甜結(jié)合時(shí)的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。
總體上看，甜味受體呈現(xiàn)出明顯的不對(duì)稱(chēng)性。其中，TAS1R3 的 VFT 處在開(kāi)放狀態(tài)，而 TAS1R2 的 VFT 處于閉合狀態(tài)，這提示了只有 TAS1R2 亞基結(jié)合了配體分子。對(duì) VFT 區(qū)域的進(jìn)一步的分析也在 TAS1R2 的 VFT 結(jié)合口袋中發(fā)現(xiàn)了配體的電子密度，且由此揭示出配體與結(jié)合口袋的氨基酸殘基之間的關(guān)鍵相互作用。
研究團(tuán)隊(duì)隨后對(duì)結(jié)合口袋中的多個(gè)氨基酸位點(diǎn)進(jìn)行點(diǎn)突變，并在細(xì)胞中檢測(cè)受體介導(dǎo)的下游鈣信號(hào)，以評(píng)估這些位點(diǎn)在甜味劑結(jié)合中的作用。結(jié)果顯示，多處點(diǎn)突變都可顯著影響受體功能，且對(duì)不同配體（三氯蔗糖、阿斯巴甜和蔗糖）的影響不盡相同，這也與結(jié)構(gòu)中觀察到的一些差異相符合。因此，不同甜味分子可共用同一結(jié)合口袋激活甜味受體，但其具體的相互作用機(jī)制有所不同。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
兩個(gè) GPCR 亞基（TAS1R2 和 TAS1R3）組裝以識(shí)別甜味配體；
TAS1R2 亞基結(jié)合配體并與 G 蛋白偶聯(lián)；
一個(gè)常見(jiàn)的結(jié)合口袋能識(shí)別三氯蔗糖和阿斯巴甜；
三維突變分析表明 TAS1R2 和 TAS1R3 亞基之間存在協(xié)調(diào)的結(jié)構(gòu)變化。
這些研究結(jié)果揭示了人類(lèi)甜味檢測(cè)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為單個(gè)甜味受體如何介導(dǎo)我們對(duì)如此廣泛的甜味化合物的所有反應(yīng)提供了見(jiàn)解，并為依據(jù)人類(lèi)受體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)新一代味覺(jué)調(diào)節(jié)劑開(kāi)辟了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。
糖類(lèi)長(zhǎng)期以來(lái)一直誘惑著人類(lèi)的味蕾，最近幾十年來(lái)，糖類(lèi)攝入量的大幅增加嚴(yán)重?fù)p害了公眾健康。而正是甜味受體導(dǎo)致了糖類(lèi)對(duì)于人類(lèi)永不滿(mǎn)足、永無(wú)止境的吸引力。而現(xiàn)在，我們獲得了甜味受體的結(jié)構(gòu)，或許就能找到調(diào)控其功能的方法，例如，使用靶向甜味受體的化合物來(lái)改變舌頭味蕾對(duì)天然糖類(lèi)的感知方式，幫助研發(fā)更健康的碳酸飲料、口香糖以及其他甜食。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00456-8
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