撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
在細胞這個精密運轉(zhuǎn)的“微型城市”中，信使RNA（mRNA）分子如同快遞包裹，承載著生命活動的核心指令，將來自 DNA 的遺傳信息通過核糖體翻譯為蛋白質(zhì)，以執(zhí)行生命活動。
N6-甲基腺苷（m6A）是 mRNA 中最常見的化學修飾，其在特定的 mRNA 中富集，并發(fā)揮著調(diào)節(jié)細胞生長、分化和細胞應激反應的重要作用，m6A 是由包含 METTL3 和 METTL14 的異二聚體甲基轉(zhuǎn)移酶在 mRNA 上合成的。m6A 的主要作用是促進 mRNA 的降解，因此，攜帶 m6A 的 mRNA 通常維持在較低水平，而這些 mRNA 中的許多編碼關鍵細胞過程的重要調(diào)控因子，其上調(diào)對于激活各種細胞反應是必需的。
細胞應激反應依賴于由 m6A-mRNA 編碼的蛋白質(zhì)。例如，氨基酸耗竭壓力會改變基因表達，以增強資源的保存、恢復營養(yǎng)水平以及提高抗壓能力。這些通路通常利用富含 m6A 的 mRNA，這些 mRNA 編碼代謝調(diào)控因子、DNA 修復通路蛋白和自噬蛋白。盡管已發(fā)現(xiàn)某些 mRNA 的水平在應激期間有所上升，但尚不清楚這些上升是否是由于抑制了 m6A 介導的 mRNA 降解所致。
2025 年 5 月 5 日，康奈爾大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：m6A alters ribosome dynamics to initiate mRNA degradation 的研究論文。
該研究首次揭示了m6A通過引發(fā)核糖體停滯和碰撞來啟動mRNA 降解的全新機制，為癌癥治療和抗衰老研究打開了新思路。具體來說，m6A 會強效誘導核糖體停滯，進而導致核糖體碰撞，m6A 位點的核糖體停滯和碰撞會招募 YTHDF 蛋白來促進 mRNA 降解。該研究還發(fā)現(xiàn)，當細胞處于壓力應激狀態(tài)（例如氨基酸缺乏）時，這種 m6A 介導的 mRNA 降解過程會被暫停，從而允許應激反應 mRNA 的積累并產(chǎn)生幫助細胞恢復的蛋白質(zhì)。
總的來說，這項研究表明，核糖體的作用不僅僅是讀取 mRNA 信息來合成蛋白質(zhì)，還會在 mRNA 中搜尋 m6A 修飾，作為啟動 m6A-mRNA 靶向降解的傳感器。
m6A：mRNA的“定時炸彈”
m6A 是 mRNA 上最常見的化學修飾，如同在快遞包裹上蓋下的“限時銷毀”印章。傳統(tǒng)認知中，m6A 修飾通過招募 YTHDF 蛋白復合體直接降解 mRNA。
而這項最新研究顛覆了傳統(tǒng)認知：m6A 真正的殺傷力，源于它對蛋白質(zhì)合成機器——核糖體的精準干擾。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，攜帶 m6A 修飾的 mRNA 會讓核糖體在特定密碼子前停滯 0.5 秒以上，比普通密碼子停滯時間長 3 倍。停滯的核糖體會引發(fā)后續(xù)核糖體碰撞，形成獨特的“雙核糖體足跡”，這些核糖體碰撞導致 mRNA 降解效率提升高達70%。也就是說，m6A 修飾導致核糖體在讀取 mRNA 時發(fā)生“急剎車”，從而導致“連環(huán)追尾”，進而加速了 mRNA 的降解。
YTHDF 的智能響應
該研究進一步揭示，碰撞的核糖體會在“事故現(xiàn)場”形成特殊結(jié)構界面，吸引 YTHDF 蛋白前來處理：
精準定位：YTHDF 與碰撞核糖體的結(jié)合強度比普通 m6A 位點高 2.3 倍；
協(xié)同作用：核糖體碰撞使 YTHDF 對 3'UTR 區(qū)域的 m6A 識別效率提升 40%；
動態(tài)調(diào)節(jié)：當細胞遭遇氨基酸缺乏等應激壓力時，全局翻譯減速使 m6A-mRNA 半衰期延長 3-5 倍。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
m6A-mRNA 的降解是一個翻譯依賴的過程；
m6A 是一種強大的核糖體停滯誘導劑，會進一步導致核糖體碰撞；
m6A 位點的核糖體碰撞可通過招募 YTHDF 以促進 mRNA 降解；
細胞壓力應激期間的翻譯抑制穩(wěn)定了 m6A-mRNA 以應對應激反應。
這種機制使得細胞能快速調(diào)整基因表達譜，在營養(yǎng)充足時清理掉非必需基因的 mRNA，而在應激壓力下保留自噬、DNA 修復等關鍵生存基因的 mRNA，優(yōu)先保障生存。
疾病治療的潛在新靶點
該發(fā)現(xiàn)為癌癥治療以及抗衰老治療提供了全新視角：
1、化療增敏：抑制 ASCC3 解旋酶可延長核糖體碰撞，增強 m6A-mRNA 降解，或能幫助清除癌細胞的促生存基因；
2、代謝調(diào)控：營養(yǎng)應激時 m6A 調(diào)控的基因網(wǎng)絡與腫瘤微環(huán)境適應密切相關；
3、神經(jīng)保護：阿爾茨海默病患者腦組織中已發(fā)現(xiàn)異常的 m6A 積累，調(diào)控該通路可能延緩神經(jīng)退化。
總的來說，這項研究架起了表觀遺傳修飾與翻譯調(diào)控的橋梁，為理解細胞如何動態(tài)調(diào)控基因表達提供了全新范式。從“分子標簽”到“交通調(diào)度”，m6A 調(diào)控機制的層層揭秘，再次印證了生命系統(tǒng)的精妙設計。這項基礎研究的突破，或?qū)⒋呱乱淮?RNA 靶向藥物的誕生。
論文鏈接：
https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00119-9
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