撰文丨王聰
編輯丨王多魚(yú)
排版丨水成文
鼻咽癌（NPC）是與EB 病毒（EBV）相關(guān)的最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一。這種癌癥在中國(guó)華南地區(qū)（尤其是廣東）以及東南亞地區(qū)相對(duì)常見(jiàn)，發(fā)病率高達(dá) 20-40/10萬(wàn)人·年。
早期鼻咽癌（Ⅰ/II期）患者的預(yù)后良好，但晚期鼻咽癌（III/IV期）患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)卻相當(dāng)大。不幸的是，由于鼻咽癌在早期階段癥狀不明顯，不到 20% 的患者能獲得早期診斷。因此，迫切需要有效的生物標(biāo)志物來(lái)實(shí)現(xiàn)鼻咽癌的早期檢測(cè)，尤其是在高發(fā)人群中。
2025 年 5 月 8 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐淼研究員及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登研究員、中山大學(xué)腫瘤防治中心曹素梅研究員，在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Immunosequencing identifies signatures of T cell responses for early detection of nasopharyngeal carcinoma 的研究論文。
該研究首次通過(guò)大規(guī)模 T 細(xì)胞受體（TCR）免疫組庫(kù)測(cè)序，鎖定鼻咽癌特異性 T 細(xì)胞克隆，構(gòu)建了可提前 6-12 個(gè)月預(yù)警鼻咽癌發(fā)生的 T-score 模型，并揭示 EB 病毒（EBV）與腫瘤抗原雙重識(shí)別的免疫監(jiān)視機(jī)制，為鼻咽癌早診與細(xì)胞治療提供全新策略。
EB 病毒感染與鼻咽癌存在因果關(guān)系，因?yàn)閹缀跛械谋茄拾┘?xì)胞都含有 EB 病毒基因組和 EB 病毒編碼的 RNA。然而，在病毒與宿主關(guān)系平衡的情況下，由于 T 細(xì)胞免疫對(duì) EB 病毒的終身監(jiān)視，大多數(shù)個(gè)體無(wú)癥狀地?cái)y帶 EB 病毒。
原發(fā)性 EB 病毒感染會(huì)引發(fā)病毒特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)，從而建立抗 EB 病毒 T 細(xì)胞譜系，該譜系在持續(xù)感染期間以高頻率穩(wěn)定地維持在血液記憶中。在鼻咽癌發(fā)病前 3-5 年，可通過(guò)血清 EB 病毒 IgA 抗體水平升高檢測(cè)到 EB 病毒的再激活。EB 病毒感染鼻咽上皮細(xì)胞是促使鼻咽癌發(fā)展的早期事件。此外，鼻咽癌在腫瘤微環(huán)境中（TME）表現(xiàn)出顯著的 T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。
鑒于鼻咽癌與 EB 病毒有關(guān)的特性，人們認(rèn)為 EB 病毒與宿主 T 細(xì)胞免疫之間持續(xù)的“軍備競(jìng)賽”可能促成了鼻咽癌復(fù)雜的發(fā)展過(guò)程。然而，對(duì)于鼻咽癌來(lái)說(shuō)，非 EB 病毒特異性的腫瘤抗原尚不為人知。目前我們對(duì)于鼻咽癌發(fā)展過(guò)程中針對(duì) EB 病毒和非病毒抗原的特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)的具體情況也了解有限。
T 細(xì)胞受體（TCR）庫(kù)的動(dòng)態(tài)變化記錄了 T 細(xì)胞的克隆選擇和擴(kuò)增情況，這為揭示 T 細(xì)胞對(duì)病原體暴露及疾病發(fā)展的免疫反應(yīng)提供了機(jī)會(huì)，這一點(diǎn)在巨細(xì)胞病毒（CMV）感染以及惡性腫瘤和自身免疫性疾病中均有體現(xiàn)。
為了揭示與鼻咽癌相關(guān)的 TCR 特征以用于診斷，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)包含鼻咽癌患者、EBV 血清陽(yáng)性高危對(duì)照者以及 EBV 血清陰性健康對(duì)照者的大型隊(duì)列的 TCRβ 鏈進(jìn)行了深度測(cè)序。
具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) 228 名鼻咽癌患者、241 名血清中存在 EB 病毒 VCA-IgA 抗體的高危對(duì)照者以及 251 名血清陰性對(duì)照者的外周血 TCRβ 鏈庫(kù)進(jìn)行了譜系分析。研究團(tuán)隊(duì)基于 208 個(gè)鼻咽癌富集的 CDR3β 序列開(kāi)發(fā)了一種基于 TCR 的 T-score 模型，該模型在原始隊(duì)列和獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中均能準(zhǔn)確診斷鼻咽癌。值得注意的是，較高的 T-score 與較短的鼻咽癌診斷間隔時(shí)間相關(guān)，其能夠有效識(shí)別 EB 病毒血清陽(yáng)性高危人群中臨床診斷前的早期鼻咽癌。
這些鼻咽癌細(xì)胞富集的 TCR 不僅對(duì) EB 病毒特異性抗原產(chǎn)生反應(yīng)，還對(duì)鼻咽癌細(xì)胞表達(dá)的非 EB 病毒抗原產(chǎn)生反應(yīng)，表明其具有廣泛的特異性。
此外，血液中鼻咽癌富集的 CD8+ T 細(xì)胞的豐富程度與腫瘤中未耗竭的 T 細(xì)胞浸潤(rùn)程度相關(guān)，并且預(yù)示著生存期延長(zhǎng)，這表明這些鼻咽癌富集的 T 細(xì)胞在疾病監(jiān)測(cè)和治療應(yīng)用方面具有顯著潛力。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
確定了一種用于早期疾病檢測(cè)的鼻咽癌富集的 TCR 特征（T-score）；
T-score 可在臨床診斷前識(shí)別出高危人群中早期鼻咽癌患者；
鼻咽癌富集的 TCR 同時(shí)針對(duì) EBV 和非 EBV 相關(guān)的鼻咽癌抗原；
鼻咽癌富集的 CD8+ TIL 數(shù)量豐富與患者生存率提高相關(guān)。
中山大學(xué)腫瘤防治中心徐淼研究員、蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登研究員、中山大學(xué)腫瘤防治中心曹素梅研究員為論文共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心張珊珊博士（現(xiàn)任職南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）、周延博士、哥倫比亞大學(xué)劉中華教授及蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所王玉倩博士為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00168-0
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