作者：seacat
B7-H3是近年熱門(mén)的新興靶點(diǎn)，有多種類(lèi)型藥物投入臨床。目前實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)展最快的是B7-H3 ADC，其中宜聯(lián)生物自主研發(fā)的YL-201已納入中國(guó)突破性療法和美國(guó)孤兒藥，適應(yīng)癥為初始鉑類(lèi)治療失敗的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌。
去年年底已在中國(guó)開(kāi)展小細(xì)胞肺癌和鼻咽癌的III期臨床研究。今年3月，《Nature Medicine》發(fā)表了YL-201的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中經(jīng)治的小細(xì)胞肺癌患者接受YL-201治療的客觀緩解率達(dá)65.3%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)6.3個(gè)月。經(jīng)治鼻咽癌患者接受YL-201的客觀緩解率達(dá)50%，中位無(wú)進(jìn)展生存期7.8個(gè)月。此外在罕見(jiàn)的肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）患者中，YL-201的客觀緩解率達(dá)54.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)8個(gè)月。
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B7-H3具有免疫調(diào)節(jié)屬性的新靶點(diǎn)
B7-H3是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，即B7-H3可提供刺激信號(hào)來(lái)增強(qiáng)和維持T細(xì)胞免疫應(yīng)答，也可產(chǎn)生抑制信號(hào)來(lái)限制和減弱T細(xì)胞免疫反應(yīng)，對(duì)抗腫瘤免疫既有刺激作用也有抑制作用，不過(guò)臨床上B7-H3更多表現(xiàn)出免疫抑制作用。
B7-H3在多種實(shí)體瘤中過(guò)度表達(dá)，并與疾病進(jìn)展和預(yù)后極差有關(guān)。在肺癌中，B7-H3表達(dá)也增加，其過(guò)表達(dá)與較短的總生存期有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，在小細(xì)胞肺癌中，免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄分子4(immunoglobulin-like transcript 4，ILT4)通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)B7-H3的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的數(shù)量削減，最終致使患者總生存期降低
由于B7-H3在腫瘤中廣泛表達(dá)，因此也成為非常熱門(mén)的新藥靶點(diǎn)，方向涉及單雙抗、ADC、CAR－T細(xì)胞療法、免疫放射療法等。其中B7-H3抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是一類(lèi)將B7-H3特異性抗體與細(xì)胞毒素（載荷）連接起來(lái)的新型抗癌藥物，能夠?qū)⒓?xì)胞毒素精準(zhǔn)輸送至腫瘤細(xì)胞，提高療效并減少對(duì)正常細(xì)胞的損害。
圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)
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YL-201能在腫瘤細(xì)胞外釋放載荷
根據(jù)宜聯(lián)官網(wǎng)資料，YL-201的載荷是新結(jié)構(gòu)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，半衰期短，毒性不易蓄積，此外更關(guān)鍵的YL-201采用宜聯(lián)自主開(kāi)發(fā)的三肽連接子TMALIN。
TMALIN具有獨(dú)特的酶切特性，具有在腫瘤微環(huán)境中胞外裂解的能力，無(wú)論抗體是否可被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞均可釋放載荷，這大大拓寬了抗體的選擇范圍；此外，特別的毒素-連接子設(shè)計(jì)使ADC能夠在腫瘤微環(huán)境富集，增加腫瘤中有效載荷的比例和血藥濃度；同時(shí)，酶切特性和腫瘤富集特性使有效載荷在腫瘤組織中大大富集，產(chǎn)生較強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)，在抗原表達(dá)低甚至無(wú)抗原表達(dá)的腫瘤中產(chǎn)生良好的抗腫瘤作用（對(duì)無(wú)靶點(diǎn)腫瘤細(xì)胞也有作用）。
雖然TMALIN具有胞外裂解的特性，但也具有極高的全身循環(huán)穩(wěn)定性，可減少有效載荷在非靶組織中的脫落所引起的“脫靶”毒性，就是說(shuō)在腫瘤外很少釋放載荷。
那么YL-201實(shí)際的療效和安全性如何呢？還要看臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
圖一 YL-201結(jié)構(gòu)
圖二 TMALIN平臺(tái)特點(diǎn)
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YL-201多瘤種有效，小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤樣癌療效顯著
YL-201的I期研究在多瘤種多線治療失敗后的實(shí)體瘤患者中進(jìn)行了試驗(yàn)，共納入312 例患者，覆蓋了廣泛期小細(xì)胞肺癌（79例）、鼻咽癌（75例）、野生型非小細(xì)胞肺癌（腺癌29例、鱗癌14例和淋巴上皮瘤樣癌25例）以及食管鱗癌37例。60%的患者此前已接受過(guò)至少2線的治療。此外還有其他類(lèi)型實(shí)體瘤，包括還有 53 名患有其他腫瘤的患者，包括頭頸癌 (20例)、胰腺癌 (10例)、EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌(9例)、肉瘤 (5例)、前列腺癌 (2例)、結(jié)直腸癌 (2例)、乳腺癌 (1例)、宮頸癌 (1例)、食管腺癌 (1例)、未知亞型非小細(xì)胞肺癌( 1例) 和胸腺癌 (1例)。
在療效可評(píng)估的287例可評(píng)估療效的患者中，客觀緩解率（ORR）為40.8%（95% CI：35.0～46.7），疾病控制率（DCR）為83.6%（95% CI：78.8～87.7）。中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.9個(gè)月（95% CI：5.5～7.5），中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為6.3個(gè)月（95% CI：4.7～6.7）。中位總生存期（OS）尚未成熟。具體瘤種療效如下：
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廣泛期小細(xì)胞肺癌：
入組的小細(xì)胞肺癌患者既往全部接受過(guò)含鉑雙藥化療，95%的患者既往接受過(guò)抗PD-1/PD-L1免疫治療。72例患者的ORR達(dá)到65.3%，得到確認(rèn)的ORR為63.9%。mPFS達(dá)到6.3個(gè)月，mDOR達(dá)到了5.7個(gè)月。同時(shí)，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，YL201也取得了令人鼓舞的療效，ORR達(dá)到52%，mPFS為5.3個(gè)月。YL-201的ORR優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)二線治療（如蘆比替定、塔拉妥單抗和拓?fù)涮婵担?，目前?biāo)準(zhǔn)二線治療藥物的 ORR 通常在 21.9% 至 40% 之間。
值得注意的是研究入組了5 例接受過(guò)拓?fù)洚悩?gòu)酶 1 抑制劑（拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵担┲委煹男〖?xì)胞肺癌患者，僅 1 例患者有反應(yīng)（ORR，20%）。拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵凳切〖?xì)胞肺癌肺癌二線治療常用化療藥，與YL-201的載荷同為拓?fù)洚悩?gòu)酶 1 抑制劑，存在交叉耐藥。
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鼻咽癌：
該研究納入的75例鼻咽癌病人全部接受過(guò)含鉑雙藥化療和抗PD-L1免疫治療，84.3%（59/70）的患者接受過(guò)兩線或兩線以上的全身治療。YL-201治療鼻咽癌的ORR達(dá)到50%，得到確認(rèn)的ORR為48.6%，遠(yuǎn)高于經(jīng)治鼻咽癌患者通常的23.5% 至 36.7%的ORR。YL-201的mPFS為7.8個(gè)月，mDOR為8.4個(gè)月。
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肺淋巴上皮瘤樣癌：
一種較為罕見(jiàn)的非小細(xì)胞肺癌亞型，該類(lèi)型的肺癌與EB病毒感染相關(guān)，常見(jiàn)于鼻咽癌流行區(qū)，如華南地區(qū)，目前缺乏針對(duì)性療法。24例肺淋巴上皮瘤樣癌的患者對(duì)YL-201的治療響應(yīng)率也非常高，ORR達(dá)到54.2%，mPFS達(dá)到8.1個(gè)月，mDOR為6.7個(gè)月。鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤樣癌上的高響應(yīng)率提示YL-201對(duì)EB病毒感染相關(guān)的腫瘤具有廣泛的療效。
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其他野生型非小細(xì)胞肺癌：
28 例肺腺癌患者的ORR為28.6%，mPFS為4.2個(gè)月，mDOR為13.6個(gè)月。12例肺鱗癌患者的ORR為8.3%，mPFS為4.1個(gè)月，mDOR為2.6個(gè)月。
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食管鱗癌：
36例患者的ORR為22.2%，mPFS為4.8個(gè)月。
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其他實(shí)體瘤：
45例患者的ORR為15.6%，mPFS為4.4個(gè)月。
值得注意的是B7H3的表達(dá)高低和YL-201治療的緩解率沒(méi)有顯著相關(guān)性。
圖三 全體患者、廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌（NPC）、肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）接受YL-201治療后的腫瘤變化瀑布圖以及治療持續(xù)時(shí)間
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YL-201常見(jiàn)血液學(xué)不良事件，
間質(zhì)性肺病風(fēng)險(xiǎn)較低
YL-201治療相關(guān)的最常見(jiàn)的血液學(xué)不良事件是白細(xì)胞減少癥 (66.3%)、貧血 (64.7%) 和中性粒細(xì)胞減少癥 (61.5%)。最常見(jiàn)的非血液學(xué)治療相關(guān)不良事件（TRAE） 包括厭食癥 (35.6%)、惡心 (26.3%) 和低白蛋白血癥 (22.8%)。54.5% 的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或更高級(jí)別的 TRAE，其中最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少癥 (31.7%)。
29.2% 的患者報(bào)告了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE），其中 5.4%（n=17）的患者終止治療，17.0% 的患者減少劑量。35 例（11.2%）患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少的 SAE；從第一次用藥到首次出現(xiàn) SAE 的中位時(shí)間為 11.0 天；從首次SAE發(fā)生到恢復(fù)的中位時(shí)間為 7.5 天。
8 例死亡（2.6%）被認(rèn)為與 YL-201 有關(guān)。僅 1.3% 的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD）。導(dǎo)致治療暫停的 TRAE 發(fā)生率為 36.2%，主要由于血液學(xué)不良事件。治療相關(guān)輸液反應(yīng)發(fā)生率為 0.3%。截至數(shù)據(jù)截止，共有 111 例患者 (35.6%) 仍在接受治療。17 例患者 (5.4%) 因不良事件而終止治療，17.0% 的患者需要減少劑量。劑量減少大部分是由于血液學(xué)毒性，可通過(guò)支持治療進(jìn)行控制。
總的來(lái)說(shuō)，YL-201毒性主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，發(fā)生率低于常規(guī)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑如伊立替康、拓?fù)涮婵?，與新型化療藥蘆比替定相近。
圖四 治療相關(guān)不良事件匯總
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聯(lián)合治療試驗(yàn)
YL-201的I期研究數(shù)據(jù)顯示，其對(duì)于經(jīng)治的廣泛期小細(xì)胞肺癌和鼻咽癌有不錯(cuò)的療效，毒性比較可控，主要是血液學(xué)毒性，臨床上對(duì)其護(hù)理經(jīng)驗(yàn)相對(duì)充足。目前YL-201除了單藥推進(jìn)到III期研究階段，還開(kāi)展了聯(lián)合治療研究，分別是聯(lián)合塔拉妥單抗治療小細(xì)胞肺癌，聯(lián)合度伐利尤單抗治療實(shí)體瘤，這些聯(lián)合的藥物都屬于免疫治療藥物，能否和YL-201協(xié)調(diào)進(jìn)一步提高免疫治療的效果，以及安全性如何，拭目以待。
參考文獻(xiàn)
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https://doi.org/10.13488/j.smhx.20240434
2、https://cn.medilinkthera.com/technology#ny-nav
3、Ma, Y., Yang, Y., Huang, Y. et al. A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03600-2
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