天氣越來越冷，又到了“早上不想起，晚上不想睡”的季節(jié)！結(jié)束了一天的忙碌工作，躺在溫暖的被窩里，拿起手機(jī)刷起來的那一刻，時(shí)間才真正的屬于自己。等到緩過神來，“早睡計(jì)劃”又又又泡湯了......
中國人的最新調(diào)查顯示，我國居民整體睡眠質(zhì)量欠佳，有59%的人存在失眠癥狀，另有28%的人群夜間睡眠時(shí)長甚至不足6小時(shí)。睡眠不足，比如睡眠時(shí)間短或失眠癥狀，已成為當(dāng)代人的一大通病，折磨著中國超3億人口。
睡眠不足可謂是健康的“慢性殺手”，會增加免疫病理學(xué)相關(guān)的多種疾病風(fēng)險(xiǎn)，包括心血管代謝、神經(jīng)退行性、自身免疫病以及部分癌癥。
先前開展的研究表明，當(dāng)參與者的睡眠被限制或完全剝奪之后，能觀察到核因子κB（NF-κB）信號通路被激活，表現(xiàn)為外周血液循環(huán)中白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平增加、單核細(xì)胞IL-6表達(dá)增加，以及血液中C反應(yīng)蛋白（CRP）水平增加。
簡言之，炎癥是睡眠不足導(dǎo)致上述慢性疾病的潛在機(jī)制之一；而反過來說，想要緩解睡眠不足帶來的負(fù)面健康后果，一個(gè)可行的辦法就是：從改善炎癥入手。
提及抗炎，就不得不請出咱們的老朋友——阿司匹林（Aspirin）了！
近日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，低劑量的“百年神藥”（約75-125mg/天）能夠減輕睡眠不足帶來的炎癥反應(yīng)，包括減少IL-6的表達(dá)，降低血清CRP水平，并抑制環(huán)氧合酶COX-1/COX-2雙陽性細(xì)胞的數(shù)量等。沒想到，阿司匹林還成了夜貓子的“救星”？
DOI: 10.1016/j.bbi.2024.07.023
“百年神藥”阿司匹林
睡眠不足時(shí)的炎癥克星
一切還要從1897年說起，自德國化學(xué)家費(fèi)利克斯·霍夫曼首次制備成阿司匹林以來，至今已有百余年的歷史。
阿司匹林，又稱乙酰水楊酸（ASA），作為首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的非甾體類抗炎藥，ASA可謂是當(dāng)今世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥物。數(shù)據(jù)顯示，全球每年消耗的阿司匹林約5萬噸，合藥片1200-5000億片，甚至在臨床上被稱為“萬能藥”。
近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)了阿司匹林的新臨床用途，比如治療痛風(fēng)、彌散性血管內(nèi)凝血、代謝性肥胖、糖尿病及其周圍神經(jīng)病變、腹瀉、脂肪肝等等。（詳情可見：）
從機(jī)制上來看，低劑量ASA已被證明能夠從多途徑產(chǎn)生抗炎效果，包括抑制COX-1/COX-2酶的COX途徑、以減少促炎細(xì)胞因子反應(yīng)為核心的NF-κB途徑，以及調(diào)節(jié)特異性促炎癥消退介質(zhì)（SPM）產(chǎn)生的炎癥解決途徑。
既然低劑量ASA能夠從多途徑實(shí)現(xiàn)抗炎，那么“萬能藥”是否也能改善睡眠不足帶來的各種炎癥反應(yīng)呢？
連續(xù)5晚僅睡4小時(shí)
低劑量ASA會產(chǎn)生怎樣影響？
這個(gè)問題引起了哈佛研究團(tuán)隊(duì)的好奇，他們設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉設(shè)計(jì)，納入的46名參與者被隨機(jī)分到三種方案中任意一個(gè)，三組分別為：睡眠不足+低劑量ASA組、睡眠不足+安慰劑組、正常睡眠+安慰劑組。
以睡眠不足+低劑量ASA組為例，也就是最主要的試驗(yàn)組。
正式試驗(yàn)開始之前，有14天的家庭檢測階段。在這2周的時(shí)間里，參與者得好好睡覺，每天都睡滿8小時(shí)（23:00-7:00）。
在試驗(yàn)開始階段，參與者有2個(gè)晚上可以好好睡一覺，他們被要求睡滿23點(diǎn)至7點(diǎn)的8個(gè)小時(shí)，用于適應(yīng)和基線測量。緊接著的5個(gè)睡眠不足的夜晚，他們只能在凌晨3點(diǎn)睡并在7點(diǎn)起來，連續(xù)5天只睡4個(gè)小時(shí)，聽起來確實(shí)很痛苦。在此之后，有3天的恢復(fù)期，睡眠又回歸正軌。
低劑量ASA給藥控制在每天81mg，參與者會在每晚22點(diǎn)服用阿司匹林藥片。而之所以選擇夜晚服用ASA，也是經(jīng)過研究員的深思熟慮的——有研究顯示，睡前服用低劑量ASA比早上醒來之后服用更有益，能夠有效減少晨間血小板聚集、降低24小時(shí)平均血壓以及減少尿液中皮質(zhì)醇和兒茶酚胺水平。
在整個(gè)實(shí)驗(yàn)階段的第3天、第8天和第10天，參與者接受了血液采樣、睡眠多導(dǎo)圖記錄和感覺測試。
另外兩組就很好理解了，睡眠不足+安慰劑組就是將低劑量的ASA替換成安慰劑；正常睡眠+安慰劑組則每晚都好好睡覺，同時(shí)服用安慰劑。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)
雙途徑實(shí)現(xiàn)抗炎
效果接近于好好睡覺
事實(shí)上，服用阿司匹林并不會改變參與者的睡眠，無論是睡眠開始潛伏期（SOL，即從上床準(zhǔn)備睡覺到真正入睡所經(jīng)過的時(shí)間）和睡覺后清醒時(shí)間（WASO，即在入睡后到第二天早上醒來之間清醒的總時(shí)間），還是睡眠效率（SE，即實(shí)際睡眠時(shí)間與躺在床上準(zhǔn)備睡覺的總時(shí)間之間的比例）都與安慰劑組沒有差異。
仔細(xì)觀察恢復(fù)期，還會發(fā)現(xiàn)低劑量ASA甚至改善了睡眠，包括睡著之后醒來時(shí)間的下降和睡眠效率的上升。整體來看，安全性還是有保障的。
三組之間的睡眠情況差異
接下來就到了關(guān)鍵環(huán)節(jié)：“百年神藥”阿司匹林會如何改善炎癥呢？
從NF-κB途徑切入，研究者觀察到單核細(xì)胞中脂多糖刺激下的IL-6表達(dá)存在明顯的條件 × 天數(shù)的交互作用效應(yīng)。
具體來說，在連續(xù)五晚睡眠不足之后，IL-6飆升至最高值，但在恢復(fù)期又降至很低的水平。而如果熬夜的同時(shí)還服用了阿司匹林，效果就會大不一樣——低劑量的ASA減少了睡眠不足引起的脂多糖（LPS）刺激單核細(xì)胞中IL-6表達(dá)的上升，從而使人體內(nèi)IL-6水平的波動接近于正常睡眠組。
有意思的是，ASA并沒有改變未刺激的單核細(xì)胞中IL-6表達(dá)。也就是說，服用阿司匹林不會影響正?；€炎癥介質(zhì)水平，而是針對性地抑制了睡眠不足帶來的炎癥反應(yīng)，簡直是“天選”的睡眠不足的炎癥克星！
反觀CRP水平，與先前報(bào)道的情況略有不同，在本項(xiàng)研究中，睡眠不足沒有影響人體內(nèi)的CRP水平。然而，服用小劑量阿司匹林的情況下，熬夜之后的CRP水平顯著降低，甚至低于正常睡眠組。
ASA對NF-κB途徑的影響
類似的，從COX途徑來看，睡眠不足影響了人體內(nèi)LPS刺激下的總COX-2水平，導(dǎo)致該數(shù)值明顯升高，而服用ASA可逆轉(zhuǎn)這一效果。
最大的差異出現(xiàn)在LPS刺激下COX-1/COX-2雙陽性單核細(xì)胞的水平。在睡眠不足的情況下，LPS刺激的COX-1/COX-2共表達(dá)單核細(xì)胞顯著增加；但補(bǔ)充了ASA之后，該數(shù)值明顯下降且接近“正常睡眠”的情況。
令人驚訝的是，即使熬夜后恢復(fù)正常睡眠了，睡眠不足+安慰劑組的LPS刺激的COX-1/COX-2共表達(dá)單核細(xì)胞依然高于另兩組，可見短短5天的熬夜“后勁很大”。
研究者表示，與單陽性細(xì)胞相比，雙陽性或多功能免疫細(xì)胞往往更能說明問題，更具反應(yīng)性和功能性。因此，COX-1/COX-2雙陽性單核細(xì)胞水平的降低，很好地反映出小劑量“百年神藥”對睡眠不足的抗炎作用。
ASA對COX途徑的影響
綜上所述，睡眠不足會從NF-κB（負(fù)責(zé)促炎細(xì)胞因子和CRP的表達(dá)）和COX（掌控促前列腺素的形成）兩大途徑導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，但小劑量ASA能夠減少促炎通路的激活，表現(xiàn)為降低了LPS刺激的單核細(xì)胞中IL-6表達(dá)和血清CRP水平，同時(shí)減少LPS刺激的單核細(xì)胞中COX-1/COX-2雙陽性細(xì)胞的數(shù)量，從而緩解熬夜帶來的炎癥損傷。
因此，在你不得不熬夜的情況下，阿司匹林稱得上是“健康衛(wèi)士”，具有減少炎癥和支持恢復(fù)性睡眠的潛力。但也要記住，阿司匹林并不是萬能的，保證充足的睡眠才是王道，千萬不要“本末倒置”了。
注：僅作為文章解讀，不作藥物推薦。
參考資料：
[1]Engert LC, Ledderose C, Biniamin C, Birriel P, Buraks O, Chatterton B, Dang R, Daniel S, Eske A, Reed T, Tang A, Bertisch SM, Mullington JM, Junger WG, Haack M. Effects of low-dose acetylsalicylic acid on the inflammatory response to experimental sleep restriction in healthy humans. Brain Behav Immun. 2024 Oct;121:142-154. doi: 10.1016/j.bbi.2024.07.023. Epub 2024 Jul 21. PMID: 39043348; PMCID: PMC11389483.
撰文 | Swagpp
編輯 | Swagpp
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