本文系Food Science and Human Wellness原創(chuàng)編譯，歡迎分享，轉(zhuǎn)載請授權(quán)。
Introduction
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，心血管疾?。–VDs）是全球首要死因。他汀類藥物屬于競爭性抑制劑，因為它們具有能與L結(jié)構(gòu)域結(jié)合的疏水基團，從而阻斷了3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）。最常見的他汀類藥物有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。然而，治療依從性差和中斷治療是全球范圍內(nèi)持續(xù)存在的問題，這會增加心血管疾?。–VDs）的發(fā)病風險。除了治療，預(yù)防是有效的主動醫(yī)學的關(guān)鍵策略，從而降低與生活方式相關(guān)疾病的風險，同時減少國家衛(wèi)生系統(tǒng)為保證慢性藥物治療所需的成本。食物來源的生物活性肽是由2～20個氨基酸組成的序列，這些序列在母體蛋白質(zhì)中無活性，但在消化過程中通過酶水解作用被釋放出來。通過色譜法、超濾法和質(zhì)譜法等過程，可以從整個水解產(chǎn)物中分離、純化和鑒定特定的生物活性肽（圖1）。眾多食物來源的肽所引發(fā)的類他汀效應(yīng)（圖2）備受關(guān)注。因此，本綜述納入了所有報道植物和動物來源的肽通過抑制HMG-CoAR酶活性而產(chǎn)生降膽固醇作用的研究。
植物來源的肽
植物食品衍生的肽已被證明具有多種健康效應(yīng)，包括抑制HMG-CoAR酶活性。截至目前，來自十種不同植物食品（如莧菜、黑眼豆、大麻、大豆、羽扇豆、奇亞籽、鷹嘴豆、綠豆、橄欖和鴿豆）的肽已被證明能夠抑制HMG-CoAR活性（表1）。
表1 在體外和體內(nèi)實驗中具有抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoAR）活性的蔬菜源肽
豆類
豆類是屬于豆科（Fabaceae）的一類植物，其特征在于在莢果內(nèi)產(chǎn)生種子。豆類蛋白中提取的肽具有多種對人類健康有益的特性，如降血糖、降脂和抗癌作用。在這一背景下，眾多豆類蛋白，如豇豆、大豆、鴿豆、綠豆和羽扇豆，已被用作生成HMG-CoA還原酶抑制肽的起始底物。
豇豆
豇豆（Vigna unguiculata）是一種重要的淀粉質(zhì)糧用豆類作物，在撒哈拉以南非洲、亞洲和美洲均有種植。越來越多的證據(jù)表明，由于存在降膽固醇肽，豇豆蛋白可能是一種能夠降低高膽固醇血癥的功能性食品。通過使用胃蛋白酶（37 °C，3 h，pH 2）和胰酶（37 °C，3 h，pH 7）水解豇豆，鑒定出82種具有HMG-CoAR抑制活性的肽序列。最后，根據(jù)分子量較低、存在疏水殘基（苯丙氨酸、酪氨酸（Tyr）或亮氨酸（Leu））和芳香環(huán)以及肽排名得分，對13種肽進行了研究。在一項對接研究中評估了這些肽與HMG-CoAR底物結(jié)合位點相互作用的可能性后，三肽IAF、QGF和QDF被確定為HMG-CoAR活性抑制劑（在500 μmol/L濃度下分別降低69%、77%和78%；圖3）。
羽扇豆
羽扇豆是羽扇豆屬的種子，營養(yǎng)上富含蛋白質(zhì)（39%）、纖維和微量營養(yǎng)素，異黃酮和其他抗營養(yǎng)物質(zhì)（即植酸）含量低。在過去十年中，由于其顯示出的多效性，對來自3個主要物種（白羽扇豆、窄葉羽扇豆和黃羽扇豆）的生物肽和蛋白質(zhì)水解物的生產(chǎn)、表征和應(yīng)用產(chǎn)生了極大的興趣。來自胃蛋白酶肽的P3（YDFYPSSTKDQQS）、P5（LILPKHSDAD）和P7（LTFPGSAED）以及來自胰蛋白酶肽的T9（GQEQSHQDEGVIVR）分別以50–70、147.20、68.40和99.50 μmol/L的IC50抑制HMG-CoAR活性（圖3）。對P肽的其他研究表明，P5易受Caco-2細胞表面暴露的氨肽酶活性的影響，產(chǎn)生代謝物P5-met（LPKHSDAD）。同樣，P7也易受氨肽酶和內(nèi)肽酶的作用，導(dǎo)致代謝物的形成：TFPGSAED和LTFPG（P7-met）。來自窄葉羽扇豆的蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物也對HMG-CoAR活性具有抑制作用。用Alcalase（50°C，15分鐘，pH 8）水解產(chǎn)生的蛋白水解產(chǎn)物分別在0.5、1.0和2.5 mg/mL時將HMG-CoAR活性抑制了16%、34%和51%。
大豆
大豆是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)（35%～40%蛋白質(zhì)）的豐富來源，并且包含所有必需氨基酸。兩種主要的儲存蛋白是β-伴大豆球蛋白（7S）和大豆球蛋白（11S），占大豆總蛋白的80%～90%。用胃蛋白酶水解大豆球蛋白產(chǎn)生的肽（25～60 °C，2～24 h，pH 1.5～3.5）對HMG-CoAR活性產(chǎn)生抑制作用（約40%）。經(jīng)過色譜研究，鑒定了肽IAVPGEVA（其以約200 μmol/L的IC50抑制HMG-CoAR活性）以及肽IAVP和IAVPTGVA（其IC50分別為59.30和93.30 μmol/L；圖3）。動力學實驗表明，所有這些肽都與L結(jié)構(gòu)域以競爭性抑制方式起作用，而IAVP還與S結(jié)構(gòu)域競爭（圖4）?？诜蠖骨虻鞍纂腖PYPR（其在體外以200 μmol/L抑制HMG-CoAR 34%活性）可使大鼠血漿總膽固醇降低25%，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低30%。
鷹嘴豆
鷹嘴豆（Cicer arietinum）是一種一年生植物，是僅次于干豆和豌豆的第三大豆類作物。鷹嘴豆蛋白質(zhì)含量在總干籽粒中所占的比例變化很大（17%～29%）。鷹嘴豆作為一種功能性食品正日益被消費者接受，因為它是蛋白質(zhì)、碳水化合物、礦物質(zhì)、維生素、葉酸、β-胡蘿卜素和健康脂肪酸的廉價來源。用Alcalase（50 °C，4 h，pH 7）水解鷹嘴豆肽在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠中的降脂活性。用這些肽（200 mg/kg）治療6周后，與對照組相比，大鼠的肝臟HMG-CoAR活性較低，血清總膽固醇、甘油三酯和LDL-C含量顯著降低，血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）增加。他們鑒定了肽VFVRN，其在0.40 mmol/L時可抑制HMG-CoAR活性64.38%。迄今為止，尚未進行對接研究來確定這種肽或鷹嘴豆肽中其他肽的抑制機制。
菜豆/木豆
木豆（Cajanus cajan）在世界栽培面積和產(chǎn)量方面排名第六。它是蛋白質(zhì)（20%～22%）、碳水化合物（40%～60%）、礦物質(zhì)和維生素的豐富來源。木豆的營養(yǎng)成分與豇豆相似，其氨基酸含量與大豆相似。3種木豆衍生的肽（NALEPDNRIESEGG、NALEPDNRIES和PFVKSEPIPETNNE）通過與HMG-CoAR酶的S結(jié)構(gòu)域相互作用，阻斷膽固醇合成，在250 μmol/L時分別抑制HMG-CoAR活性70%、50%和40%。
種子（Seeds）
種子，包括大麻（Cannabis sativa）、莧菜（Amaranthus cruentus）和奇亞籽（Salvia hispanica），自古以來就是人類重要的飲食成分。目前，它們與水果、谷物和不飽和脂肪酸一起構(gòu)成了已知的地中海飲食，并且由于其健康益處，最近被指定為“超級種子”。種子是常量營養(yǎng)素、微量營養(yǎng)素和生物活性化合物的重要來源。關(guān)于蛋白質(zhì)含量，種子由14%～31%的蛋白質(zhì)組成，其中包含所有必需氨基酸。由于這些原因，在過去十年中，對來自蛋白質(zhì)種子的衍生肽進行了廣泛的研究。
大麻
大麻籽含有超過35.5%的油（富含多不飽和脂肪酸）、25%的蛋白質(zhì)、20%～30%的碳水化合物、28%的總纖維（5.4%可消化，22.2%不可消化）和5.6%的灰分。此外，大麻籽蛋白是高度可消化氨基酸的極好天然來源。由于蛋白質(zhì)含量高，在過去十年中，人們對研究大麻籽蛋白和肽的有益特性的興趣有所增加。胃蛋白酶和胰蛋白酶水解產(chǎn)物是HMG-CoAR活性最有效的抑制劑，分別降低80%和93%，這與胰酶衍生的肽的作用較低不同。這一事實是由于胰酶水解產(chǎn)物含有大量親水性氨基酸，如Glu、絲氨酸（Ser）、Arg和Lys，而脯氨酸（Pro）和纈氨酸（Val）含量較少，這在其他水解產(chǎn)物中含量豐富。此外，在胃蛋白酶水解產(chǎn)物中鑒定出的肽有一半是疏水性的，這與降膽固醇作用有關(guān)。
莧菜
莧菜籽是一種蛋白質(zhì)含量高的谷物（17%），其氨基酸組成接近人類飲食所需的最佳氨基酸平衡。研究證明，通過用多種酶混合物（胰蛋白酶＋α-糜蛋白酶＋肽酶，37 °C，10 min，pH 8）水解獲得的莧菜蛋白水解產(chǎn)物，在4.0 μg/mL時可抑制HMG-CoAR活性約55%。從這種水解產(chǎn)物中鑒定的肽GGV、IVG和VGVL在相同濃度（4.0 μg/mL）下對HMG-CoAR活性的抑制作用約為40%。尚未進行對接研究來確定這些肽的結(jié)合域。
奇亞籽
奇亞籽是蛋白質(zhì)的良好來源，約占其質(zhì)量的18%～24%。大量研究表明，奇亞籽具有很高的生物活性和健康促進特性。用風味蛋白酶獲得的富含蛋白質(zhì)的組分的水解產(chǎn)物在1.0 mg/mL時具有最高的抑制活性（81%）。用風味蛋白酶水解導(dǎo)致釋放的肽中，第一個N端氨基酸可能是Pro。因此，Pro的特征性扭轉(zhuǎn)角的存在可以產(chǎn)生類似于他汀類藥物的3D結(jié)構(gòu)，從而抑制HMG-CoAR活性。
其他蔬菜
除了上述肽來源外，在其他蔬菜來源的肽中也研究了HMG-CoAR活性的抑制作用。 用Alcalase（50 °C，4 h，pH 8.5）水解生的“曼薩尼亞”橄欖獲得的肽在3.1 mg/mL時可降低HMG-CoAR活性17%，在26.7 mg/mL時可降低40%。 給高脂飲食小鼠服用這種水解產(chǎn)物（400 mg/kg）8周后，總膽固醇、LDL-C、HDL-C和動脈粥樣硬化指數(shù)降低。 為了確定哪些肽可能對降膽固醇作用負責，鑒定了33種不同的肽，這些肽具有高含量的疏水性氨基酸，其中ADLY、FLPH、KLPLL和TLVY含量最多。 沒有進行對接研究來確定這些肽的可能作用機制。
動物來源的肽
盡管大多數(shù)科學研究都致力于研究植物來源的肽對HMG-CoAR活性的抑制作用，但也有其他研究評估了動物來源的肽（表2）。
表2 動物源肽在體外實驗中對HMG-CoAR抑制活性的研究
評估了用α-葡萄糖苷酶（37 °C，5 min，pH 6.8）水解伊比利亞干腌火腿蛋白獲得的17種二肽的HMG-CoAR活性抑制作用，觀察到二肽DA、DD、EE、ES、LL、AA、AL、AQ、QQ和VH對HMG-CoAR活性具有有效的抑制作用，其中前五種肽的抑制作用最強，為40%～60%。作者得出結(jié)論，肽的低分子量、酸性氨基酸Asp和Glu的存在（尤其是在C端位置）和/或N端的Leu殘基是有利于與酶相互作用的因素。此外，具有最高抑制活性的肽具有親水性，肽的疏水性（Ho）與HMG-CoAR的抑制能力之間存在負相關(guān)。這一方面有些爭議，因為其他作者已經(jīng)證明疏水性肽具有更好的活性。因此，肽的疏水/親水特性不是參與HMG-CoA活性抑制的唯一因素，肽的其他理化特性也參與其中。計算機模擬對接研究表明，伊比利亞干腌火腿肽占據(jù)與催化結(jié)構(gòu)域中HMG-CoA底物相同的結(jié)合位點，可能是通過建立氫鍵、疏水相互作用和/或鹽橋。
來自海洋產(chǎn)品（如魚）皮膠原蛋白或發(fā)酵魚的肽也已被證明通過抑制HMG-CoAR活性發(fā)揮降膽固醇作用。具體而言，用膠原酶（來自Bacillus licheniformis）水解魚皮可抑制HMG-CoAR活性25.8%。此外，已證明通過用乳酸菌（Lactobacillus acidophilus）發(fā)酵獲得的來自條紋鱧或波魚的肽可抑制HMG-CoAR活性＞70%。然后從這些水解產(chǎn)物的＜10 kDa組分中鑒定出肽KGENYNTGVTPNLRPKAAEVVAFLNKEAIEAIADTMKK，因為該組分顯示出最佳的HMG-CoAR抑制率（＞90%）。與他汀類藥物和HMG-CoA底物相比，這種肽的大尺寸可能通過非競爭性機制抑制酶，因為它不能與HMG-CoAR酶的L-或S-結(jié)構(gòu)域相互作用。
來自蠶蛹蛋白的其他動物來源肽已被證明是發(fā)揮多種對人體健康有益作用的肽的重要來源。通過用中性蛋白酶（52 °C，5 h，pH 7）水解獲得了蠶蛹蛋白水解產(chǎn)物，并觀察到抑制HMG-CoAR活性最有效的組分（53%）包含小于3 kDa的肽。來自該組分的肽HPP、SGQR、QPGP、CQP和NQR分別抑制HMG-CoAR活性84%、78%、56%、26%和17%。分子對接研究表明，L結(jié)構(gòu)域中的氫鍵相互作用是HPP和SGQR抑制作用的原因。
通過計算機模擬對接研究表明，來自Etawah山羊奶αS2-酪蛋白的四種肽（NMAIHPR、ITVDDKHYQK、TNAIPVYR和TNAIPVYRL）與HMG-CoAR的活性位點相互作用。然而，沒有進行體外研究來確定這些肽的抑制作用。
HMG-CoAR 活性抑制肽的理化特性分析
低分子量、脯氨酸的存在、C端部分的負電基團和/或疏水性N端基團是肽-酶相互作用以及酶抑制的重要特征。另一方面，關(guān)于Ho在酶抑制中的重要性存在不同的觀點。
為了找到抑制HMG-CoAR活性的肽的共同理化特征，使用PeptideRanker和ToxinPred工具分析了先前描述的40種具有競爭性抑制作用的食物來源肽的長度、MW、Ho、電荷、肽等級評分（PRS）和環(huán)數(shù)。此外，計算了具有疏水性N端或帶負電荷的C端的肽的數(shù)量。結(jié)果顯示，所有測量值都具有很高的可變性，序列包含2～14個氨基酸，MW為160.20～1 730.00 Da，Ho在-1.03和0.53 kcal/mol之間，電荷在-3.00和1.50之間，PRS在0.022和0.995之間（值1.0被認為是最高值），環(huán)數(shù)在0-4之間（表3）。雖然PRS≥0.5的肽被認為是具有生物活性的，但只有25%的這些肽（已被證明能夠抑制酶）超過了這個值。此外，57.50%的總肽具有疏水性N端，15%具有帶負電荷的C端（表3）。
表3 抑制HMG-CoAR的肽的物理化學特性，具有與L-或S-域的特異性相互作用
由于這些食物來源的肽沒有共同的理化特征，本研究旨在根據(jù)肽與酶的L-或S-結(jié)構(gòu)域的結(jié)合情況來評估和比較肽。35個序列與L結(jié)構(gòu)域結(jié)合，而只有8個序列與S結(jié)構(gòu)域結(jié)合。肽IAVP、YVVNPDNDEN和YVVNPDNNEN能夠與兩個結(jié)構(gòu)域結(jié)合。有趣的是，與S結(jié)構(gòu)域結(jié)合的序列顯示出顯著的高負電荷（-1.50±1.31）、更長（（9.12±4.02）個氨基酸）和更高的MW（（1 030±503）Da），而與L結(jié)構(gòu)域結(jié)合的序列沒有顯著差異，在Ho或環(huán)數(shù)方面沒有顯著差異（表3）。由于先前的研究表明，具有負C端基團和/或具有疏水性N端基團的肽分別有利于與L-和S-結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，因此計算了這些肽中存在的帶負電荷的C端和疏水性N端的數(shù)量。理化分析表明，57.14%的與L結(jié)構(gòu)域結(jié)合的肽含有疏水性N端，14.29%含有負C端。關(guān)于與S結(jié)構(gòu)域結(jié)合的肽，75%和12.50%分別含有疏水性N端和負C端。有趣的是，其他不具有上述任何特征但能夠抑制酶的肽，其L結(jié)構(gòu)域競爭性肽的平均氨基酸含量為4.15個，S結(jié)構(gòu)域競爭性肽的平均電荷為負值（-2.5），而Ho沒有差異。
考慮到這些分析，認為這些肽介導(dǎo)的HMG-CoAR活性抑制不是由于單一的理化特征，因為文獻中描述的肽沒有共同的特征。因此，本研究認為抑制過程是由不同的理化特征協(xié)同作用引起的，而不是由特定的理化特征引起的。此外，序列分析首次表明，小尺寸肽可能通過競爭L結(jié)構(gòu)域而在酶的抑制中發(fā)揮重要作用，負電荷和疏水性N端的存在通過與S結(jié)構(gòu)域的相互作用而在抑制中發(fā)揮重要作用。
工業(yè)應(yīng)用的未來前景：批評與挑戰(zhàn)
在本綜述中，收集了文獻中報道的所有顯示出對HMG-CoAR活性具有抑制作用的食物來源肽的研究。迄今為止，關(guān)于這些肽的研究很少，以證實其在體內(nèi)模型中的體外抑制活性。因此，需要在動物和人類模型中進行更多的工作，以確保其生物活性。還需要進一步的研究來闡明有利于肽與酶的L-和S-結(jié)構(gòu)域結(jié)合的理化特征。另一方面，應(yīng)在臨床試驗中分析這些肽的毒理學效應(yīng)。此外，尚未在大多數(shù)肽中評估穿過胃腸道屏障的能力。只有來自羽扇豆蛋白的肽LILPKHSDAD、LPKHSDAD、LTFPGSAED、LTFPG、YDFYPSSTKDQQS和GQEQSHQDEGVIVR以及來自大豆蛋白的肽YVVNPDNDEN、YVVNPDNNEN、IAVPGEVA、IAVPTGVA和LPYP已被證明能夠穿過體外胃腸道屏障。此外，使用酶Alcalase?生成的羽扇豆蛋白水解物、“曼薩尼亞”橄欖水解物和鷹嘴豆水解物也已證明具有體內(nèi)效應(yīng)。其余肽和水解產(chǎn)物的生物利用度尚不清楚。因此，需要進行關(guān)于吸收、分布和代謝的研究，以便全面了解其作用機制。目前，有許多有用的測定方法可以研究這些特定生物活性水解物和肽的生物利用度，例如靜態(tài)體外消化、Caco-2細胞腸道屏障模型、原位單次腸道灌注模型或計算機模擬消化理論預(yù)測模型。此外，為了實現(xiàn)最佳的穩(wěn)定性、生物利用度和這些肽的半衰期，有必要對給藥系統(tǒng)進行未來的研究。在微?；蚣{米顆粒中的封裝以及使用酶抑制劑或螯合劑是提高這些肽的生物利用度的有趣策略。
此外，負責肽對HMG-CoA活性的一些抑制作用的疏水性氨基酸已顯示出強烈的苦味，還應(yīng)分析新產(chǎn)品的適口性。另一方面，肽與藥物之間或具有不同抑制機制的肽之間的協(xié)同效應(yīng)對于減少他汀類藥物治療的副作用非常重要。最后，一系列合并癥與高膽固醇血癥（糖尿病、高血壓、肥胖等）有關(guān)，因此，尋找具有多功能和多效性作用的肽，以及治療不同病癥的能力應(yīng)該是未來研究方向的目標。
Conclusion
本綜述中描述的生物活性肽可能代表一類新型的HMG-CoA還原酶抑制劑，可以直接與該酶相互作用，阻斷膽固醇合成途徑，從而預(yù)防高膽固醇血癥。這些肽已被證明可以結(jié)合并競爭HMG-CoAR酶的S-和/或L-結(jié)構(gòu)域，盡管其中一些肽也已被證明以非競爭性方式抑制該蛋白（圖4A和B）。關(guān)于肽的理化特性，沒有確定單一的因素是酶抑制的關(guān)鍵，似乎是理化特性之間的協(xié)同效應(yīng)導(dǎo)致了相互作用。在這方面，低分子量、脯氨酸的存在、帶負電荷的C端基團和疏水性N端基團已被指出有利于與該酶的相互作用，而肽的疏水性/親水性與抑制能力之間沒有明確的關(guān)系。盡管所有研究都指出食物來源的肽可以作為未來潛在的營養(yǎng)保健品用于預(yù)防高膽固醇血癥，但有必要找到其在體內(nèi)調(diào)節(jié)膽固醇水平的臨床證據(jù)。因此，必須進行臨床前和臨床研究，以確認劑量反應(yīng)關(guān)系、生物利用度（吸收和分布）和藥代動力學。毫無疑問，本綜述揭示了使用食物肽作為預(yù)防或治療高膽固醇血癥的新治療策略的巨大興趣和重要性，并開辟了一個有趣的新研究領(lǐng)域。
Food-derived peptides with inhibitory capacity for HMG-CoA reductase activity: a potential nutraceutical for hypercholesterolemia
Guillermo Santos-Sáncheza,b,*, Ana Isabel álvarez-Lópeza,b, Eduardo Ponce-Espa?aa,b, Patricia Judith Lardonea,b, Antonio Carrillo-Vicoa,b,*, Ivan Cruz-Chamorroa,b
a Instituto de Biomedicina de Sevilla, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IbiS); Hospital Universitario Virgen del Rocío; Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC); Universidad de Sevilla, Seville 41013, Spain
b Departamento de Bioquímica Médica y Biología Molecular e Inmunología, Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla, Seville 41009, Spain
*Corresponding author.
Abstract
Cardiovascular diseases (CVDs) are the leading global cause of mortality and disease burden. Statins are the most prescribed lipid-lowering drugs to treat hypercholesterolemia and prevent CVDs. The biochemical mechanism of statins consists of competitive inhibition of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase enzyme (HMG-CoAR), the limiting enzyme in cholesterol biosynthesis. Due to statin intolerance in some patient groups, the search for new inhibitors is a field of great interest. This review focusses on the studies reporting the inhibitory effect of protein hydrolysates and biopeptides on the HMG-CoAR enzyme activity. The analysis of the action mechanism and physicochemical characteristics of the HMG-CoAR inhibitory peptides revealed that the molecular weight, amino acid composition, charge, and polarity are key aspects of the interaction with the HMG-CoAR enzyme. In conclusion, this review reveals the potential of using food peptides as new cholesterol-lowering agents and opens a new interesting field of research. However, clinical approaches are mandatory to confirm their therapeutic hypercholesterolemic effect.
Reference:
SANTOS-SáNCHEZ G, áLVAREZ-LóPEZ A I, PONCE-ESPA?A E, et al. Food-derived peptides with inhibitory capacity for HMG-CoA reductase activity: a potential nutraceutical for hypercholesterolemia[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(6): 3083-3094. DOI:10.26599/FSHW.2023.9250001.
翻譯：管勤昊（實習）
編輯：梁安琪；責任編輯：孫勇
封面圖片：圖蟲創(chuàng)意
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