結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是全球范圍內(nèi)最常見的消化道惡性腫瘤之一。對(duì)于晚期CRC患者而言，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）作為一線化療藥物在臨床中被廣泛使用，然而，伴隨治療周期延長而出現(xiàn)的獲得性耐藥問題卻嚴(yán)重限制了5-FU的療效，成為影響患者預(yù)后和治療成功率的關(guān)鍵瓶頸。近年來，越來越多的研究表明，異常激活的自噬（autophagy）在調(diào)控5-FU耐藥性中扮演著重要角色，自噬相關(guān)信號(hào)的異常激活可幫助腫瘤細(xì)胞在化療壓力下維持穩(wěn)態(tài)，從而逃避免疫監(jiān)視和凋亡。
近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科曾珊、韓瑩、申竑教授團(tuán)隊(duì)在國際期刊Autophagy上發(fā)表了題為HMBOX1 reverses autophagy mediated 5-fluorouracil resistance through promoting HACE1-induced ubiquitination and degradation of ATG5 in colorectal cancer（HMBOX1通過促進(jìn)HACE1誘導(dǎo)的ATG5泛素化降解逆轉(zhuǎn)自噬介導(dǎo)的結(jié)直腸癌5-氟尿嘧啶耐藥）的原創(chuàng)研究性論文。該研究揭示了轉(zhuǎn)錄因子HMBOX1通過調(diào)控E3泛素連接酶HACE1，促進(jìn)ATG5泛素化降解，從而抑制自噬，增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感性，為克服治療耐藥提供了潛在新靶點(diǎn)。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院為第一單位和唯一通訊單位，曾珊教授、韓瑩副教授、申竑教授和為共同通訊作者，2022級(jí)博士研究生高燕為第一作者。
本研究首次系統(tǒng)揭示了轉(zhuǎn)錄因子HMBOX1在調(diào)控自噬活性及影響結(jié)直腸癌對(duì)5-FU敏感性中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)， HMBOX1通過上調(diào)E3泛素連接酶HACE1的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)其對(duì)自噬關(guān)鍵蛋白ATG5進(jìn)行K63位點(diǎn)的泛素化修飾，從而驅(qū)動(dòng)ATG5的蛋白酶體降解，最終抑制過度自噬，提升細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。臨床隊(duì)列分析進(jìn)一步驗(yàn)證了“HMBOX1–HACE1–ATG5”軸在結(jié)直腸癌藥物反應(yīng)性調(diào)控中的重要作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅為結(jié)直腸癌耐藥機(jī)制提供了全新視角，也為靶向自噬調(diào)控開辟了新的治療策略方向。HMBOX1的表達(dá)水平有望成為預(yù)測(cè)患者藥物反應(yīng)性的重要生物標(biāo)志物，而靶向激活HMBOX1或HACE1的干預(yù)手段，或可作為未來增強(qiáng)治療效果、改善患者預(yù)后的潛在突破口。
HMBOX1-HACE1-ATG5軸的關(guān)鍵調(diào)控作用機(jī)制圖
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2477443
曾珊教授、申竑教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)多年來潛心致力于消化道惡性腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究工作，主要涉及的相關(guān)領(lǐng)域有腫瘤微環(huán)境與免疫、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移與藥物抵抗、腫瘤代謝與精準(zhǔn)診療等。團(tuán)隊(duì)長期接收優(yōu)秀的碩博士研究生及博士后加入。
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