【導讀】新出現(xiàn)的證據(jù)強調了APA在基因轉錄后調控中的關鍵作用，與 APA 相關的遺傳變異（apaQTLs）對多種疾病具有特別重要的意義。然而，APA 的遺傳調控及其在非小細胞肺癌（NSCLC）風險中的作用尚未得到充分研究。
4月26日，華中科技大學/武漢大學研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Genetic Regulation of Alternative Polyadenylation Provides Novel Insights into Molecular Mechanisms Underlying Non-small Cell Lung Cancer”，本研究中，研究人員通過利用來自癌癥基因組圖譜的基因型和 APA 數(shù)據(jù)，在非小細胞肺癌樣本中確定了遺傳變異與 APA 之間的關聯(lián)。值得注意的是，將 apaQTL 變異與傳統(tǒng) GWAS 衍生的 PRS 集成被證明是篩查非小細胞肺癌的潛在工具。從機制上講，rs9606 通過等位基因特異性與 NUDT21 相互作用誘導 LYRM4 的異常 APA 過程，從而導致癌基因 LYRM4 表達增加，進而增加非小細胞肺癌風險。本研究證明了與 APA 相關的遺傳變異在非小細胞肺癌風險中的獨特貢獻，為非小細胞肺癌的病因學和臨床干預提供了關鍵線索和潛在靶點。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008
背景知識
01
肺癌仍是全球最常見的癌癥之一，也是癌癥相關死亡的首要原因，對人類健康構成嚴重威脅。非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的類型，占所有肺癌病例的 85%。眾所周知，除了環(huán)境風險因素（如吸煙）外，基因變異也會增加患非小細胞肺癌的風險。GWAS已確定了眾多與非小細胞肺癌風險相關的基因變異，但確定因果變異并闡明其功能機制仍是一項持續(xù)的挑戰(zhàn)。
據(jù)估計，近 70% 的人類基因具有多個多聚腺苷酸化位點，會發(fā)生 APA。通過使用不同的多聚（A）位點，APA 會產生具有不同 3'非翻譯區(qū)（UTR）長度的轉錄本。由于 3'UTR 包含 RNA 結合蛋白（RBP）和 miRNA 的調節(jié)元件，APA 可通過改變 mRNA 穩(wěn)定性、翻譯效率或蛋白質的細胞定位來調節(jié)基因表達。已知 APA 在癌癥中顯著失調。異常 APA 是多種癌癥的常見特征，并導致癌基因和腫瘤抑制基因的失調。此外，關鍵 APA 調節(jié)因子的表達改變通常會全局改變 APA，并擾亂與癌癥相關的生物過程，包括細胞周期、細胞凋亡和增殖。盡管有這些觀察結果，但研究人員對誘導異常 APA 的潛在機制仍知之甚少。
apaQTLs 目標基因在癌癥發(fā)展和治療中發(fā)揮關鍵作用
02
根據(jù)apaQTL 分析，研究人員共鑒定出 2037 個基因和 2109 個相關的 APA 事件。研究人員首先對 aGenes 進行了通路富集分析。研究人員接下來基于 TCGA 的數(shù)據(jù)評估了 NSCLC 中的 SCNA。鑒于免疫細胞在調節(jié)癌癥發(fā)展中的新興作用，研究人員進一步評估了它們與 aGene 表達的關聯(lián)，其中免疫細胞浸潤數(shù)據(jù)使用 TIMER 和 EPIC 算法進行量化。結果表明，多個 aGenes與特定的免疫細胞亞群相關，包括 CD8+T 細胞、CD4+T 細胞和巨噬細胞。
為了了解 aGenes對藥物反應的影響，研究人員利用GDSC數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)的藥物基因組學分析，共鑒定出 34902 個顯著相關的 aGenes - 藥物配對。研究人員重點關注與 aGenes高度相關的藥物及其藥物靶點。值得注意的是，排名靠前的藥物類別是靶向 ERK/MAPK 信號通路的藥物，包括曲美替尼和達拉非尼，這兩種藥物已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準聯(lián)合用于非小細胞肺癌（NSCLC）的治療。綜上所述，上述分析結果表明 apaQTLs 目標基因在癌癥發(fā)展和治療中具有獨特的作用。
結論
03
本研究發(fā)現(xiàn)可能有助于增進對基因變異與非小細胞肺癌易感性之間分子機制的理解，并最終改善非小細胞肺癌的精準預防和治療策略。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008
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