▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯
在攜帶PSEN2基因突變的家族中，阿爾茨海默病如同宿命般代代相傳。攜帶突變的家族成員通常在50歲左右就會發(fā)病，逐漸失去記憶和認(rèn)知能力。然而，一位71歲的老人卻打破了這種“基因詛咒”——這位似乎注定患上阿爾茨海默病的男子，至今沒有出現(xiàn)任何癡呆癥狀。
這一罕見案例引起了科學(xué)家的極大興趣。在今天剛剛上線的《自然-醫(yī)學(xué)》論文中，通過基因、腦部影像和生物標(biāo)志物層面的分析，這位老人抵抗阿爾茨海默病侵襲的秘密逐漸被揭開……
第三位逃脫宿命的幸運者
阿爾茨海默病通常被認(rèn)為是一種“老年病”，但在一些家族中，它卻像宿命般早早降臨。這類顯性遺傳阿爾茨海默病（dominantly inherited Alzheimer’s disease, DIAD）由可以由APP、PSEN1或PSEN2基因突變引發(fā)，攜帶這些突變的人幾乎100%會在特定年齡發(fā)病。例如， PSEN2 p.Asn141Ile突變的攜帶者往往逃不過在四五十歲時發(fā)病的結(jié)局。
為了追蹤這些“命中注定”的病例，一個名為“顯性遺傳阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)”（DIAN）的組織成立，試圖捕捉疾病最早的生物標(biāo)志物變化。此前，DIAN發(fā)現(xiàn)了兩位打破宿命的幸運者，在一個哥倫比亞的家族中，兩名PSEN1突變的攜帶者健康地活到了70多歲?？茖W(xué)家們也在這兩個案例中發(fā)現(xiàn)，APOE3 R136S（APOE3ch）和RELN-COLBOS（H3447R）突變分別成為大腦健康的守護(hù)者。
而今天的主角——一位71歲的老人，則是DIAN網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)的又一位幸運者。他的出現(xiàn)也讓科學(xué)家意識到：基因并非唯一的決定因素，對大腦的保護(hù)機(jī)制可能藏在更復(fù)雜的生物學(xué)迷宮中。
圖片來源：123RF
這位幸運老人的發(fā)現(xiàn)，源自DIAN對一個攜帶PSEN2基因突變的家族的長期追蹤。當(dāng)這位時年61歲，認(rèn)知功能完全正常的男子來到診所時，研究人員震驚地發(fā)現(xiàn)，他正是致命PSEN2突變的攜帶者。要知道，這名男子的母親，以及13個兄弟姐妹中的11人都攜帶了PSEN2突變，他們無一例外在50歲左右表現(xiàn)出癡呆癥狀。為什么只有這位老人，可以幸免呢？
潛在的遺傳與環(huán)境因素
在這項研究中，DIAN的科學(xué)家們首先通過腦影像學(xué)追蹤，對比分析了這位老人與其他家族成員的大腦差異。
我們知道，β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的異常積累，是阿爾茨海默病的標(biāo)志性病理特征。而在這位老人的大腦中，這兩種關(guān)鍵蛋白表現(xiàn)出了明顯的分歧：
與典型的阿爾茨海默病患者無異，他的大腦中堆滿了β-淀粉樣蛋白斑塊，這一現(xiàn)象說明淀粉樣蛋白雖是疾病的“導(dǎo)火索”，卻未必直接導(dǎo)致癥狀；
但與此同時，在他的大腦中，tau蛋白纏結(jié)卻很少。進(jìn)一步的掃描顯示，他的少量tau蛋白異常被鎖在了枕葉，這是負(fù)責(zé)視覺處理的腦區(qū)，通常不會受到阿爾茨海默病的影響。重要的是，這些tau蛋白纏結(jié)沒有擴(kuò)散至與記憶相關(guān)的腦區(qū)。
▲有、無癥狀的致病突變攜帶者的PET圖像對比（圖片來源：參考資料[1]）
為了尋找這位老人的保護(hù)機(jī)制，研究團(tuán)隊首先從基因?qū)用孢M(jìn)行了分析。他們首先發(fā)現(xiàn)，這位老人并沒有先前研究中找到的兩個保護(hù)性突變（APOE3ch和H3447R）。
但與此同時，研究團(tuán)隊在老人的基因組中篩選出了9個可能具有保護(hù)作用的候選基因突變，包括6種移碼突變（MUC3A、CHST15、FAM151B、CEP290、GPCPD1、PRICKLE3）、兩個剪接突變（MRPL15P1、ANKRD36C）和一個錯義突變MROH9。
其中，最近的研究發(fā)現(xiàn)，作為一種參與膽堿產(chǎn)生的酶，GPCPD1的上調(diào)與阿爾茨海默病患者的認(rèn)知恢復(fù)力相關(guān)，GPCPD1移碼突變有可能增強(qiáng)蛋白功能。此外，其攜帶的CD33基因突變也被認(rèn)為能減少神經(jīng)炎癥。不過需要指出的是，目前這些候選突變與疾病的關(guān)聯(lián)尚未得到確認(rèn)，因此還需要更多研究來縮小候選范圍并評估其保護(hù)作用。
在遺傳因素之外，這項研究還從這位老人的經(jīng)歷中發(fā)掘了環(huán)境因素的潛在影響。這位老人年輕時在艦艇上擔(dān)任發(fā)動機(jī)機(jī)械師，長期暴露在高溫環(huán)境中。研究團(tuán)隊推測，長期的高溫暴露可能激活了與熱休克反應(yīng)和蛋白質(zhì)折疊相關(guān)的細(xì)胞途徑，此前已有研究探討了這些途徑在神經(jīng)退行性疾病中對細(xì)胞的保護(hù)作用。因此，熱休克蛋白和其他蛋白質(zhì)折疊相關(guān)蛋白的富集，可能介導(dǎo)了這種神經(jīng)保護(hù)作用。
綜上，這項案例研究強(qiáng)調(diào)了阿爾茨海默病病理的復(fù)雜性，并且表明阻斷tau蛋白纏結(jié)擴(kuò)散可能成為預(yù)防、治療阿爾茨海默病的潛在靶點。從這位逃脫了“家族詛咒”的幸運者身上，未來的研究或許將進(jìn)一步明確有助于抵御阿爾茨海默病的全新突變或環(huán)境因素。正如作者在論文結(jié)尾處的呼吁：“我們邀請全球研究者加入這場探索。” 這些從個體案例中點亮的燈光，或許就照亮著通往治愈阿爾茨海默病的前路。
參考資料：
[1] Llibre-Guerra, J.J., Fernandez, M.V., Joseph-Mathurin, N. et al. Longitudinal analysis of a dominantly inherited Alzheimer disease mutation carrier protected from dementia. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03494-0
本文來自藥明康德內(nèi)容微信團(tuán)隊，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺。如有開設(shè)白名單需求，請在“學(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免責(zé)聲明：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊專注介紹全球生物醫(yī)藥健康研究進(jìn)展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
熱門跟貼