作為最常見的癡呆癥形式，阿爾茨海默病（AD）占所有癡呆病例的60%~70%，會給患者帶來認知功能衰退、記憶喪失和行為改變等多種癥狀。AD典型的病理特征包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的斑塊，以及過度磷酸化的Tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。隨著人類壽命增長以及人口老齡化，AD的發(fā)病率不斷上升，已成為影響老年人生活質(zhì)量的重大健康挑戰(zhàn)。
在AD中，早發(fā)型AD主要與致病基因突變相關(guān)，具有家族遺傳傾向；相比之下，多發(fā)生于65歲以后的晚發(fā)型AD有著截然不同的致病機制——他們通常并未攜帶家族性和原發(fā)性AD致病突變，并且只有不到半數(shù)的患者攜帶
APOE4
TREM2風險等位基因。因此，晚發(fā)型AD往往缺乏明確的遺傳生物標記物。為了實現(xiàn)晚發(fā)型AD的早期診斷，表觀遺傳生物標記物的鑒定有著重要意義。
4月23日，加州大學圣地亞哥分校鐘聲教授團隊在《細胞》（
Cell）期刊發(fā)表研究論文，揭示了磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）在AD病理調(diào)控中的全新作用。研究發(fā)現(xiàn)，PHGDH在星形膠質(zhì)細胞中促進兩種促炎基因的轉(zhuǎn)錄，從而加速Aβ的沉積。令人振奮的是，研究發(fā)現(xiàn)一類靶向PHGDH轉(zhuǎn)錄調(diào)控的小分子抑制劑能夠為PHGDH促AD的過程踩下剎車，為晚發(fā)型AD的治療帶來了潛在新策略。
PHGDH是一種參與絲氨酸合成的代謝酶，過去的研究發(fā)現(xiàn)，PHGDH在神經(jīng)膠質(zhì)細胞（如星形膠質(zhì)細胞）中高表達，其代謝產(chǎn)物D-絲氨酸對于神經(jīng)傳遞至關(guān)重要。不過，近年來的隊列研究逐漸揭開了PHGDH的另一面——PHGDH及其RNA表達水平在晚發(fā)型AD患者的血液和腦組織中顯著升高，并與疾病嚴重程度正相關(guān)。這一現(xiàn)象提示，PHGDH還可能通過未知的機制直接參與AD的病理進程。
為了探究PHGDH的潛在作用機制，第一作者陳峻琛博士首先在正常小鼠的星形膠質(zhì)細胞中過表達PHGDH。盡管這些小鼠沒有遺傳風險因素，但研究團隊還是觀察到了大量Aβ斑塊。接下來，研究團隊利用人類胚胎干細胞構(gòu)建的腦類器官模擬AD環(huán)境，觀察到類似的現(xiàn)象——星形膠質(zhì)細胞的PHGDH水平顯著升高，并且PHGDH的增加與Aβ沉積同步出現(xiàn)。相反，通過基因手段抑制星形膠質(zhì)細胞的PHGDH表達，Aβ斑塊與突觸損傷都有所減少。
基于這些實驗結(jié)果，研究團隊驗證了PHGDH與AD病理的直接關(guān)聯(lián)，PHGDH也成為逆轉(zhuǎn)早期AD病理的潛在靶點。不過到這里，PHGDH致病的機制之謎仍未解決，這也成為研究下一步的探索目標。
圖片來源：123RF
由于PHGDH的經(jīng)典功能是催化絲氨酸的合成，因此研究團隊首先破壞了PHGDH的酶活性。此時，PHGDH的過表達仍然能驅(qū)動Aβ沉積和突觸損傷，說明PHGDH對AD的調(diào)節(jié)作用與酶活性無關(guān)。
排除了一個選項后，研究團隊想到了另一條線索——PHGDH酶部分定位于細胞核內(nèi)。因此，他們設(shè)計實驗，探索PHGDH的作用是否與染色質(zhì)有關(guān)。結(jié)果表明，PHGDH具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，它們對基因表達的影響取決于其核定位。在星形膠質(zhì)細胞中，PHGDH通過HHTH（螺旋-螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋）結(jié)構(gòu)域與DNA的特定區(qū)域結(jié)合、識別其中的特定序列，從而激活編碼核因子κB激酶亞基α（IKKa）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的基因轉(zhuǎn)錄。而IKKa和HMGB1作為促炎因子，扮演了AD“幫兇”的角色，它們的激活抑制了自噬、促進了Aβ斑塊的積累。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
至此，研究揭示了PHGDH調(diào)控AD的機制，這一發(fā)現(xiàn)也為晚發(fā)型AD的治療提供了新思路。研究團隊檢驗了一種靶向PHGDH轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并且能夠穿透血腦屏障的小分子抑制劑NCT-503，發(fā)現(xiàn)該分子能夠抑制PHGDH的DNA結(jié)合功能，減少Aβ斑塊并保護突觸。
在AD小鼠模型中，NCT-503的注射治療將不同腦區(qū)的Aβ斑塊減少了44%~62%，并且不影響小鼠的正常代謝。此外，接受NCT-503治療的AD小鼠焦慮癥狀減輕、空間記憶與行動策略也得到改善。這些實驗說明，NCT-503具有清除病理、改善認知功能的雙重作用。
綜上，這項研究揭示了與晚發(fā)型AD密切相關(guān)的PHGDH酶通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用促進AD的發(fā)病機制，展示了PHGDH-IKKa-HMGB1調(diào)控軸對于AD的治療潛力。NCT-503等靶向PHGDH轉(zhuǎn)錄調(diào)控的藥物分子，有望為晚發(fā)型AD的治療提供新的策略。
參考資料：
[1] J.C. Chen et al., Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045
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