2024年12月，第十批國采中選結果在上海市南郊賓館正式唱標，共有234家藥企的385個產品中選，其中2毛錢一支的間苯三酚注射液、3分錢一片的阿司匹林腸溶片、3分錢一片的葉酸中標…引發(fā)破圈式熱議。
某家藥企代表走出南郊賓館的時候，手腳都在發(fā)抖，他向前來采訪的《經(jīng)濟觀察報》記者表示：
這批集采藥中，競爭最激烈的是間苯三酚注射液，共有36家企業(yè)申報。從第一輪開始，南京艾德凱騰生物醫(yī)藥責任有限公司就報出0.53元/支的價格，局面瞬間就爆了，最終四川某家企業(yè)以0.22元/支的超低價，成為中標的底價。
該藥企代表稱，間苯三酚注射液主要用于緩解肌肉痙攣，由于見光易分解，因此需要用棕色安瓿瓶封裝：
大家都是做藥的，2毛錢我懷疑是不是能包得住瓶子的價格。
據(jù)悉，已有藥企通過公開渠道，舉報惡性競爭。
?為什么集采藥出現(xiàn)了歷史最低價？
自2018年11月中央全面深化改革委員會審議通過《國家組織藥品集中采購試點方案》以來，國家組織的藥品集中帶量采購（簡稱為“醫(yī)藥集采”）已經(jīng)進行到了第七年，期間共展開了10個批次的競價。
毫無疑問，這是價格降幅最大的一次集采，也是引發(fā)爭議最多的一次集采。而造就這次猛烈“跳水價”的導火索，顯然是第十次醫(yī)藥集采規(guī)則的重大更新。
綜合券商發(fā)布的研報，醫(yī)藥行業(yè)有一個共識，第十批國家集采與第九批集采相比，不是集采9.0修補到10.0，而是集采2.0升級到3.0，屬于：
歷史版本的重大更新。
新集采規(guī)則主要有兩方面的變更。
首先是在申報/入圍環(huán)節(jié)，瓦解了價格同盟的卡特爾模式。
第九批國家集采的規(guī)定是，企業(yè)的實控人相同，或直接/間接控股50%，企業(yè)之間存在有效注冊批件等情形，則可自愿組成聯(lián)合體申報。
這個規(guī)定的初衷，是為了保障集采中標后的穩(wěn)定供應。因為集采中標量很大，單個企業(yè)驟然擴大產能，可能存在供應鏈成本高企（甚至斷供）的風險，因此允許關聯(lián)企業(yè)聯(lián)合申報，是符合當時實際情況的。
但該規(guī)則很快就被藥企玩壞了。
大藥企針鋒相對地采取兩手準備。它們要么采取間接控股的方式“開小號”，采用“圍標”，操控集采競價的投標結果；要么通過注冊批件組成關聯(lián)企業(yè)同盟，大家“串標”，今年你中標，明年我中標，肉爛在鍋里。
玩來玩去，都是大藥企贏，這顯然違背了集采的初衷。
2024年8月，國家醫(yī)保局發(fā)布公告稱，有6家企業(yè)在第七批國家集采購品種鹽酸溴己新注射液投標中存在串通申報、協(xié)商報價行為，這些企業(yè)被取消中選資格，并暫停6—12個月期限內參與集采競標的資格。
這是我國開展藥品集采以來，有關部門首次公開通報“串標”的違規(guī)情況。
因此第十批國家集采的規(guī)則更新，就包括“關聯(lián)企業(yè)實際申報，應（單獨）視作1家”的硬性規(guī)定。
隨著新規(guī)定的出臺，原有的“藥企卡特爾模式”分崩離析，為了競標，每家企業(yè)都不得不“卷”起來。
其次是在中選環(huán)節(jié)，砍掉了“50%降幅可以預中選”的緩沖墊保護機制。
過去幾年的集采，不乏某些藥企過度競爭，挫傷大企業(yè)的故事。畢竟搞仿制藥的企業(yè)，成本顯然低于做原研藥的企業(yè)。
為了保護原研藥企業(yè)的積極性，避免過度壓價，適度考慮企業(yè)利益，第九批集采競標時規(guī)定：
每輪競價時，如果藥企報價比當輪最低報價高出80%，則被剔除（1.8倍熔斷機制）。但如果該藥企的報價低于最高報價的50%，則獲得預中選資格，參與后續(xù)競價輪次（50%以上幅度預中選）。
簡而言之，這個預中選機制好比雙敗淘汰賽，輸?shù)羰锥冉讳h的玩家還有打復活賽的機會。所以大藥企的理性競價策略是，先開一個稍稍低于五折的價格，看看競爭對手的報價區(qū)間，而不是直接給出底價——反正后面還有博弈機會嘛。
而在第十論集采競價時，由于取消了“50%降幅預中選”的附身符，如果某個愣頭青企業(yè)開出歷史性低價，還按照舊黃歷玩“五折酬賓”的藥企，直接就在第一輪被淘汰掉了。
因此，所有立志于贏得集采競標的藥企，必須從一開始起，就要以最壞的打算，估計對手們報出的最低價，然后咬牙給出自己的競價預期。
這其實是一種“囚徒困境”的博弈。
此外，本輪醫(yī)藥集采的品種主要集中在注射劑，由于注射劑只能在醫(yī)院內使用，并沒有社會藥房渠道供企業(yè)選擇，不能中選就意味著無法獲得在醫(yī)院內的銷售資質，就意味著接下來幾年里，該項產品基本退出市場。因此，注射劑品種生產企業(yè)尤其競價激烈。
于是，就造就了匪夷所思的降價幅度。
耐人尋味的是，第十批藥品集采擬中選結果出來后，國家醫(yī)保局甚至沒有像前幾批一樣，高調地公布擬中選藥品的平均降幅。
但根據(jù)第三方網(wǎng)站的不完全統(tǒng)計：
本輪集采中標藥品中，有50多個產品降幅超90%。其中西格列汀口服常釋劑型（常用的降血糖藥物）比最高有效申報價低92%。
?藥企怎么看待降價？
我們需要明白一件事，國家藥物集采的標的物，都是醫(yī)保采集清單中的藥物（或醫(yī)用耗材），它們都是：
Generic Drug.
在中國，它被翻譯為“仿制藥”。
可我不得不說，這個翻譯比較糟糕，因為“仿制藥”給常人的感覺就是，效果可能不如“原研藥”。
然鵝，“Generic Drug”是特指“專利到期、失去商標保護的藥品”，也是現(xiàn)實世界中產銷量最大的藥品。例如在原創(chuàng)藥最發(fā)達的美國，仿制藥占處方藥的比例，就超過了90%。
而且，隨著技術的進步與工藝的提高，某些仿制藥的藥物品質，甚至超過了它在“原研藥”時期的藥效。
這其實很好理解，青霉素剛進入臨床階段時，產量一直上不去，價格堪比黃金，而現(xiàn)在…
問題是，仿制藥能夠“青”出于藍，但也要建立在“藍”的基礎上，如果沒有持續(xù)的原研藥品的探索，哪有豐富的仿制藥供藥廠生產，供患者使用？
而原研藥從研究到工藝定型，所需要投入的資源堪稱天量。這也是各國政府默許藥企超額利潤率的重要原因。
以上論述的中心思想，不在于替藥企辯護，而是從經(jīng)濟學角度解釋：
原研藥企與仿制藥企的綜合成本是不同的，你不能以仿制藥的實際生產成本去衡量原研藥企業(yè)，兩者不應該在同一個成本評價體系上。
這也是為什么集采制度實施6年以來，監(jiān)管當局對大藥企，尤其是原研藥企業(yè)（例如外企）予以一定保護的原因。
人民群眾其實很明白，不能為了短期內堪比拼多多的低價，而扼殺藥企研發(fā)的積極性，否則在不遠的將來，我們很可能陷入“無新藥可用”的尷尬局面。
值得注意的是，第十批集采結果公布后，國內大型藥企的數(shù)量同比顯著下降，并且沒有任何一家外企中標。
除了這項“遠慮”，業(yè)內人士還有“近憂”，例如B證藥企的沖動狂歡。
由于醫(yī)藥行業(yè)的技術特性，全球各國大多采用藥品上市許可持有人制（MAH），我國也不例外。
根據(jù)規(guī)定，藥品上市許可持有人可以自行生產藥品，也可以委托生產。其中自行生產的公司獲批A證，委托生產的公司獲批B證，業(yè)內也把后者稱為B證企業(yè)。
第十批藥品集采中選的234家企業(yè)中，B證企業(yè)有90家，占比約40%，中選的385種藥品中，有118個被B證企業(yè)中標，占比為1/3。
有業(yè)內人士指出，越來越多的B證企業(yè)報“超低價”，一方面說明搞研發(fā)的藥企顧慮大，還想著收回研發(fā)和一致性評價成本，有著一定的追逐利潤的理性。而另一方面也說明，有些B證企業(yè)可能不想玩了，只希望超低價中標，能收回多少成本算多少，總好過不中集采，結果是：
什么也收不回來。
當然，我們相信中標企業(yè)的主流，還是想干一番事業(yè)的。它們在低價競標的同時，必須降本增效，把成本打下去。
在當前工藝體系極其成熟、人力成本不降反升的大環(huán)境中，中標藥企要進一步降低成本，幾乎只能在包裝材料與輔料兩個方面努力。
例如這次中標的間苯三酚注射液，成本低至0.22元/支，根據(jù)國家藥監(jiān)局的要求，它們應使用中硼硅玻璃制成的棕色安瓿瓶。但目前國內中硼硅藥用玻璃產能有限，價格居高不下。
華中科技大學同濟醫(yī)學院的陳昊教授評價道：
如果嚴格按照注冊工藝與藥品監(jiān)管要求生產，注射劑的成本不太可能低到每支兩毛錢以下。
但現(xiàn)實中，有些制藥企業(yè)為追求低成本，仍在使用鈉鈣玻璃容器。后者當然也能用，也不會發(fā)生注射液外漏、無菌環(huán)境被破壞等事故。但美中不足的是，可能存在光照時間稍長，藥物被分解、藥效被降低的風險。
然后是輔料的“平替”與“降級”，這個更是重量級。也就是說，藥企為了節(jié)約成本，在輔料來源、輔料種類和配比也有所不同，從而導致了在口感、療效等方面的差異。
舉個例子，我們經(jīng)常在網(wǎng)上看到“吃下去的藥，第二天原封不動的拉出來了，怎么回事？”的案例。
眾所周知，口服藥片會快速進入胃部，經(jīng)受鹽酸、胃蛋白酶和黏液的摧殘，然后才有機會緩釋藥效。
因此藥片在生產過程中，需要加入一種特殊的藥物制劑——滲透泵制劑，它由多種高分子材料和復雜的工藝制備而成，特別難以消化，基本功能就是保證患者的釋藥行為不受胃腸道活動的影響，被廣泛用于緩控釋制劑（緩釋片）。
與普通制劑相比，緩釋片的優(yōu)點很多，例如在體內緩慢釋放，可以平衡血藥濃度，避免產生峰谷現(xiàn)象，有利于減少藥物的不良反應，降低耐藥性；例如服用次數(shù)減少，藥物的半衰期延長，可以大大提高患者的順應性。正如某廣告詞所說：
一片，頂過去兩片。
但反過來，雖然是緩釋片的輔料，但滲透泵制劑充滿了高科技。
例如它的原料包括HPMC、HPC、PEO等高分子材料；片芯外包覆著隔離層和控釋層，其中控釋層為水不溶性高分子材料如EC、EA；然后在控釋片含藥層那面激光打印小孔（釋藥孔），最后再包覆薄膜層…
我們知道，為了通過仿制藥一致性評價，藥企對于藥品本身是很重視的（這一點在下文還要詳述），對藥物晶型不會偷工減料。但對于輔料…
嗯，“低端平替”似乎也是個好的選擇。當然，為了避免意外（例如緩釋效果差，導致藥物被胃酸破壞），藥企貼心地加大了緩蝕劑的分量，由此可能導致緩釋效果過于突出，沒來得及完全釋放，最終從腸道排出體外…
這就好比點外賣奶茶，如果你點的是2024年新上線的星巴克“茶開朵朵”飲品，味道怎么樣不好說，但它的塑料杯封口是最容易撕開的，絲滑無比。因為它設計更符合消費習慣，用材與工藝也過硬，一切恰到好處。
相反，如果你點的是街頭的某網(wǎng)紅產品（就不說是哪一家了），拿到手里一時還撕不開，得用吸管反復扎。這是因為它用料與工藝降級，為了避免意外破裂，采用了更多的冗余設計。
而工藝、成分完全相同的藥物，因為輔料而導致吸收、藥效等方面的高下，這是藥代動力學的研究課題。
問題是，對于某些竭力壓低成本的藥企來說，藥代動力學符合科學原則，但不符合效益原則。
所以，只能委屈患者們的用藥感受了。
也正因為如此，越來越多的患者，對于更便宜的集采中標藥物，泛起了一絲顧慮。
?藥效監(jiān)管的抓手是一致性評價
現(xiàn)在該說說集采監(jiān)管方的動作了。
過去一個多月，相關部門很忙。
2024年12月26日，國家醫(yī)保局開了一場醫(yī)藥集中帶量采購座談會，有關部門傾聽了藥企關于保障集采中選產品質量的措施。很顯然，這場座談會的議題確定，離不開第十批國家集采后，社會各界對于“幾分錢一片的藥能不能吃”的熱議。
而更直接的原因，則是今年1月15日的上海兩會上，鄭民華等20位上海市政協(xié)委員，共同提交了一份“關于在藥品集采背景下如何能夠用到療效好的藥物”的提案。
為了回應“集采藥血壓不降、麻藥不睡、瀉藥不瀉”的質疑，國家醫(yī)保局派出工作組去上海，對醫(yī)生反饋的集采藥問題進行調查。調查結果顯示：
1，鄭醫(yī)生反映的情況多來自于他人轉述和主觀感受。例如作為瀉藥的復方聚乙二醇電解質散劑，是第十批集采新納入的品種，目前尚處于落地執(zhí)行前的準備階段，相關醫(yī)院和醫(yī)護人員尚未使用本藥物。 2，醫(yī)保局高度重視集采中選藥品質量，特別是注重傾聽來自臨床一線的意見和聲音，確實存在質量問題的，及時解除采購協(xié)議，變更供貨企業(yè)。 3，進一步用更接地氣的方式回應社會普遍關切，有效解疑釋惑，破除“價格等于質量”、“降價就一定降質”的認識誤區(qū)。
總結起來，意思就是：
個體感受，差異合理，問題不大，無傷大雅，在座諸君，提高認知。
但在我看來，這個過年期間發(fā)起的調查，其實意義不大。
我不是指責有關部門的調研人員不夠勤勉，也不指責采訪報道中不公布任何具體的人名。我只說一點，現(xiàn)代醫(yī)學是一門科學，講究說學逗唱…啊不，講究統(tǒng)計檢驗。
醫(yī)保局去上海調查個案，這屬于“身邊的統(tǒng)計學”， ——你說鄭醫(yī)生反映的情況“多來自于他人轉述和主觀感受”，但個別人的感受從來就不具備任何意義，因為單個案例不存在統(tǒng)計學意義，否則藥企與醫(yī)院為啥要搞雙盲測試？
而現(xiàn)實中，藥物療效與個人體質存在復雜的關系。
例如俞敏洪曾回憶到，當初辦新東方的時候采用現(xiàn)金結算，他被歹人用動物麻醉針扎中，但卻依然清醒，得以從搶劫中逃脫?？赡悴荒芤虼说贸鼋Y論，人類的抗麻醉效果比牛還好。
不客氣地說，你說血壓不降，是不是因為年齡大了，超出了生物等效性實驗的范疇？畢竟，生物等效性實驗通常選擇18-40歲的健康人群，與老人存在統(tǒng)計差異性，也說得過去嘛。
而為了回答這些“公說公有理，婆說婆有理”的個案，回答集采藥物是否可能因為低價策略而降低整體質量，醫(yī)保局等部門需要的，不是靈魂砍價的高調，不是工作組現(xiàn)場調研的嚴謹，而是：
老老實實把仿制藥的一致性評價體系健全、細化，以及嚴格執(zhí)行。
其實，我國曾建立了仿制藥一致性評價體系，但幾經(jīng)修改，面目全非。
2015年，我國把原研藥作為參比制劑納入仿制藥上市的審批標準，2016年3月，國務院辦公廳下發(fā)《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，將仿制藥由原來的“仿已有國家標準的藥品”調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”，而早期上市的仿制藥需要分期分批進行一致性評價，這是保證公眾用藥安全的重大舉措。
當時確立的仿制藥一致性評價體系，錨定歐美發(fā)達國家，起點很高，要求很嚴格。它涵蓋了三個層次的評價體系。
1，體外藥學一致；即藥品的理化性質（例如活性成分、劑型、規(guī)格用法用量和適應癥等），與體外溶出試驗的評價結果一致。 2，體內生物利用度一致；主要指口服藥物進入人體后，在藥物代謝動力學方面保持一致，不至于出現(xiàn)被人類消化系統(tǒng)破壞，或者來不及釋放吸收的現(xiàn)象。 3，臨床療效一致；即通過和原研藥的臨床試驗對比，得到接近的實際療效。
所以，按照某券商提供的醫(yī)藥研報，我們發(fā)現(xiàn)，完整的仿制藥一致性評價，包括了眾多體內和體外檢測項目，內容涵蓋藥代動力學、藥效動力學、臨床檢驗…等，絕不僅僅是單純的生物利用度試驗（BE）。
算下來，一種仿制藥要走完完整的一致性評價流程，短則16個月，長則超過24個月。
（流程復雜，細節(jié)拉滿，不可控因素很多。仿制藥的一致性任務評價，歷來是一件又費錢又費時間的事）
注意了，在我國，所有仿制藥一致性任務評價公示，以及通過一致性評價的具體信息，都可以在國家藥監(jiān)局藥品審評中心的主頁上呈現(xiàn)，任何公民都可以方便地檢索相關的藥理毒性、臨床檢驗、藥學檢驗、統(tǒng)計學檢驗、藥理結果、合規(guī)性評價…的各項報告。
所以我就不明白，為什么醫(yī)保部門、藥監(jiān)部門的有關同志，為什么要大張旗鼓地不遠千里奔赴上海挨個訪談？你直接讓對方提供“涉嫌不合格集采藥”的產品名稱與生產廠家、生產批次，然后到系統(tǒng)中查證一番，再落實問詢相關責任人，是不是效率更高，更有說服力？
而且，藥品審評中心的一致性評價數(shù)據(jù)庫功能強大，從中我們可以看到，即使是同一種藥物，但不同藥企生產的產品，在藥物晶型、輔料配比等方面存在差異，最后得到的實際檢測效果也千差萬別。
例如藥物晶型指在成品藥（固態(tài)）中，以一定的規(guī)律排列形成的晶體結構。同一藥物的不同晶型，在外觀、溶解度、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同。簡單地說，有的更易溶于水，更易于被人體吸收，療效更好。
輔料配比就更不用說了，輔料來源、輔料種類和配比的變更，將導致人體吸收曲線的顯著變化。
值得注意的是，仿制藥一致性評價報告，能揭示出“合格”與“不合格”之外的、更多的信息。
例如根據(jù)規(guī)定，阿奇霉素的仿制藥，如果達到原研藥質量標準的95%-105%，則通常都認定為合格。根據(jù)各項子報告，可以方便地觀察到每一種“合格”仿制藥的實際質量，是低于100%還是高于100%——這其中的意義，就不用我多說了吧？
然鵝遺憾的是，也許是由于時間成本的原因，也許是由于經(jīng)濟效益的原因，也許是其他方面的原因…仿制藥一致性評價慢慢落不到實處，甚至發(fā)生過修改。
例如，由于仿制藥在注冊申報時所獲得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限，導致過評品種獲批的有效期一般較短，藥企為了延長該產品的實際銷售期間，會向監(jiān)管部門提交延長有效期的申請。
再例如，一些藥物在通過一致性評價后，如果進入集采，常常會小幅度、多頻次地更改包裝、改換輔料，借機壓降成本、提高利潤。
2018年1月，國家食藥監(jiān)總局藥審中心主任許嘉齊向媒體表示：
在仿制藥一致性評價中，要堅持質量優(yōu)先，并加強上市后監(jiān)管，不能讓一致性評價變成一次性評價。
所以，與其為了“靈魂砍價”而沾沾自喜，不如踏踏實實管好該管的工作。
正如巴納德所說：
與達成計劃的喜悅相比，提出目標才是管理者主要責任。
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11 Feb 2025
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