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盡管全球抗腫瘤新藥研發(fā)進展迅速，但主要集中在發(fā)病率較高的腫瘤類型，如肺癌、胃癌和結直腸癌等。對于發(fā)病率較低的神經(jīng)內分泌腫瘤，研發(fā)機構的關注度相對較低。然而，值得慶幸的是，國內專注于神經(jīng)內分泌腫瘤的專業(yè)醫(yī)生正積極推動這一領域的發(fā)展，使得一些藥物開始在神經(jīng)內分泌腫瘤的臨床試驗中得到應用。

我們邀請北京大學腫瘤醫(yī)院/北京高博醫(yī)院消化腫瘤內科主任醫(yī)師陸明分享了2025年神經(jīng)內分泌腫瘤領域值得期待的新藥進展，揭示神經(jīng)內分泌腫瘤治療的前沿動態(tài)，為廣大患者帶來了新的治療希望與選擇。

神經(jīng)內分泌腫瘤的治療現(xiàn)狀

神經(jīng)內分泌瘤（NET）

對于起源于胃腸胰腺神經(jīng)內分泌瘤（PanNET），我們有多種治療選擇，包括奧曲肽、蘭瑞肽、依維莫司、舒尼替尼等。此外，索凡替尼、卡培他濱、替莫唑胺以及肽受體放射性核素治療（PRRT）也是重要的治療手段。起源于肺的神經(jīng)內分泌瘤（LungNET），可用的藥物就很少了。

神經(jīng)內分泌癌（NEC）

神經(jīng)內分泌癌（NEC）的治療選擇更為有限，對于NEC，CACA指南推薦以鉑類為主的聯(lián)合化療方案，一線方案包括依托泊苷+順鉑（EP）、依托泊苷+卡鉑（EC）以及伊立替康+順鉑（IP）。

神經(jīng)內分泌腫瘤新藥進展

免疫治療

免疫治療已經(jīng)成為多種腫瘤治療的主要方式之一，但對于神經(jīng)內分泌腫瘤，其應用情況較為復雜。神經(jīng)內分泌腫瘤分為分化良好的神經(jīng)內分泌瘤和分化較差的神經(jīng)內分泌癌。在這兩類腫瘤中，免疫治療并不是常規(guī)推薦的治療方式。這是因為單藥免疫治療的有效率通常不到5%，即使聯(lián)合使用兩種免疫藥物（雙免疫治療），有效率也僅在10%左右。

然而，在某些特定情況下，免疫治療可能對神經(jīng)內分泌腫瘤患者有益。例如，在一些分化較好的胰腺神經(jīng)內分泌瘤患者中，使用單藥免疫治療后，腫瘤出現(xiàn)了明顯的退縮，甚至有患者通過單藥治療控制了腫瘤兩年以上。但是臨床應用中存在的問題是：我們如何將這些人群挑出來，目前我們基于既往臨床研究的結果，嘗試使用新的PD-L1免疫組化檢測試劑盒來篩選人群。

對于非肺來源的神經(jīng)內分泌癌，盡管已有一些免疫治療藥物（如納武利尤單抗和帕博利珠單抗）上市，但由于單藥治療的有效率較低，研究人員正在探索各種聯(lián)合治療方案。盡管在小細胞肺癌中，聯(lián)合免疫治療已經(jīng)取得了一定的療效，但對于非肺來源神經(jīng)內分泌癌，目前還沒有大規(guī)模的三期臨床試驗數(shù)據(jù)支持其作為常規(guī)治療。因此，免疫治療尚未被廣泛推薦用于神經(jīng)內分泌癌的治療。

靶向藥：LBL-024（PD-L1/4-1BB）

LBL-024是一種雙特異性抗體，通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應。在非肺來源的神經(jīng)內分泌癌單藥治療中，LBL-024顯示出33.3%的客觀緩解率（ORR）和51.1%的疾病控制率（DCR），遠高于現(xiàn)有的二線治療方案，該藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)孤兒藥認定，目前正在開展注冊試驗和一線聯(lián)合EP的臨床試驗。

DLL3靶點藥物

DLL3是近些年神經(jīng)內分癌領域研發(fā)的一個熱門靶點，表達于約80%的小細胞肺癌和其他神經(jīng)內分泌腫瘤，正常組織幾乎不表達。針對DLL3的藥物研發(fā)正在積極進行中，包括BI 764532、HPN 328和塔拉妥單抗等。這些藥物在臨床試驗中顯示出良好的療效和疾病控制率。

首先是HPN 328，這是一種國外正在研發(fā)的藥物，它在聯(lián)合CD3的情況下還加了一個抗白蛋白，能增加其半衰期。HPN 328在小細胞肺癌的有效劑量組能達到39%的客觀緩解率，而在其他腫瘤中也能達到46%的客觀緩解率。

塔拉妥單抗（Tarlatamab）是一種雙特異性T細胞接合劑（BiTE）抗體，靶向DLL3和CD3。該藥物在一期的小細胞肺癌中的ORR能達到23.4%，DCR是51%。二期臨床試驗中，最終選擇了10毫克的劑量組作為后續(xù)治療的推薦劑量，有效率能達到30%以上。FDA于2024年5月16日批準了塔拉妥單抗用于治療在鉑類化療后疾病進展的廣泛期小細胞肺癌。該藥物最常見的不良反應為細胞因子風暴和神經(jīng)毒性，可通過對癥處理控制癥狀。

最后是BI 764532，這是一種IgG樣T細胞銜接性雙特異性抗體。該藥物在DLL3陽性的小細胞肺癌和神經(jīng)內分泌腫瘤治療中顯示出潛力。在臨床試驗中，BI 764532在小細胞肺癌患者中的總入組人數(shù)為150例，而在肺外來源的神經(jīng)內分泌瘤患者中入組了66例。針對肺外的神經(jīng)內分泌瘤，BI 764532治療的客觀緩解率（ORR）達到了26%，疾病控制率（DCR）為45%這一數(shù)據(jù)表現(xiàn)積極。

B7-H3靶點藥物

B7-H3靶點在免疫治療領域受到關注，因為它在多種癌癥中表達，特別是在小細胞肺癌（SCLC）中。目前，針對B7-H3靶點的藥物研發(fā)進展迅速，包括雙特異性抗體、三特異性抗體(TCE)、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)和CAR-T等。

DS-7300是一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），它銜接了化療藥喜樹堿。在臨床試驗中，DS-7300在22例小細胞肺癌患者中顯示出52.4%的客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）為12.2個月，無進展生存期（PSF）為5.6個月。

MHB088C是一種國產(chǎn)藥物，已在北腫進行臨床試驗，并在小細胞肺癌中顯示出61.3%的客觀緩解率和93.5%的疾病控制率，這一數(shù)據(jù)優(yōu)于DS-7300。預計在未來兩個月內，北京高博醫(yī)院也將開展針對肺外來源的神經(jīng)內分泌癌的臨床試驗，大家可持續(xù)關注。

SEZ6靶點藥物

SEZ6是一種在小細胞肺癌、神經(jīng)內分泌腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中表達的跨膜蛋白。

ABBV-706是一種針對SEZ6靶點的藥物，目前在國外處于一期和二期臨床試驗階段，已顯示出對小細胞肺癌和神經(jīng)內分泌腫瘤一定的治療潛力，其中在小細胞肺癌中的客觀緩解率達到43.8%，在非肺來源的神經(jīng)內分泌腫瘤中為28%。盡管ABBV-706目前還處于早期臨床試驗階段，但它在特定腫瘤類型中顯示出的療效令人鼓舞。未來，這種藥物可能會成為國內外多家企業(yè)探索和開發(fā)的焦點。

Trop2和Claudin 18.2靶點藥物

Trop2，全稱人滋養(yǎng)層細胞表面糖蛋白抗原2（Trophinin associated protein），是一種在多種腫瘤中高表達的跨膜蛋白，尤其在神經(jīng)內分泌腫瘤中的表達數(shù)據(jù)顯示，NEC（神經(jīng)內分泌癌）高表達率為37.1%，NET（神經(jīng)內分泌腫瘤）高表達率為15.3%，胰腺和胃的高表達率分別為50%和40%。

由于Trop2在腫瘤中的廣泛表達，針對該靶點的藥物研發(fā)正在積極進行中，其中Trop2-ADC藥物已經(jīng)上市，為高表達Trop2的腫瘤患者提供了新的治療選擇。在沒有其他更好治療選擇的情況下，Trop2-ADC藥物可以考慮用于臨床治療。

Claudin 18.2是一種緊密連接蛋白，其在胃癌和胰腺癌中的表達已被廣泛研究。盡管在神經(jīng)內分泌腫瘤中的研究相對較少，但已有研究顯示，相當一部分胃和胰腺來源的神經(jīng)內分泌癌患者表達Claudin 18.2。

綜上所述，Trop2和Claudin 18.2作為新興的腫瘤治療靶點，正在逐步展現(xiàn)出其在神經(jīng)內分泌腫瘤治療中的潛力。因此我們也在積極推動希望能開展相關臨床試驗，為未來治療提供可能性。

積極推進，未來可期

隨著新藥物和治療方案的不斷涌現(xiàn)，神經(jīng)內分泌腫瘤（NEN）的治療前景充滿希望。我們期待這些新藥能夠盡快完成臨床試驗，為患者帶來更有效的治療選擇。同時，我們也將繼續(xù)關注這些藥物的研究進展，并努力推動它們在神經(jīng)內分泌腫瘤治療中的應用。

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