【導(dǎo)讀】人們對(duì)可逆性耐藥現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)有限。這種現(xiàn)象通常與腫瘤細(xì)胞的基因改變無關(guān)。
4月15日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“CCN1 is a therapeutic target upregulated in EML4-ALK mutant lung adenocarcinoma reversibly resistant to alectinib”，本研究中，研究人員通過使用阿來替尼誘導(dǎo) EML4-ALK 突變型肺癌細(xì)胞產(chǎn)生可逆性耐藥狀態(tài)。通過在可逆性耐藥細(xì)胞系中進(jìn)行 RNA 測(cè)序以檢測(cè)轉(zhuǎn)錄譜的變化，研究人員發(fā)現(xiàn)阿來替尼撤藥和重復(fù)給藥后 CCN1 發(fā)生了顯著變化。靶向 CCN1 可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，并恢復(fù)可逆性耐藥細(xì)胞對(duì)阿來替尼的敏感性。進(jìn)一步的研究表明，CCN1 可通過影響 AKT 磷酸化來影響 VEGFA 的表達(dá)，而 NF-κB 的變化會(huì)影響 CCN1-AKT-VEGFA 通路的激活。抑制 NF-κB 或 CCN1 受體可提高對(duì)阿來替尼的敏感性，這進(jìn)一步表明 NF-κB 和 CCN1 可能在克服可逆性耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07601-4#Sec20
研究背景
01
肺癌是全球癌癥死亡的首要原因。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的 85%，其致癌驅(qū)動(dòng)基因改變的發(fā)生率很高。在過去的二十年里，致癌驅(qū)動(dòng)基因改變的發(fā)現(xiàn)以及匹配的分子靶向療法的發(fā)展，使得非小細(xì)胞肺癌的死亡率大幅降低。在各種腫瘤類型中已發(fā)現(xiàn)多種 ALK 基因改變，包括 ALK 融合、點(diǎn)突變和擴(kuò)增。致癌的 ALK 可通過 ALK 融合在幾種癌癥中被激活，如非小細(xì)胞肺癌、間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），也可通過點(diǎn)突變?cè)谏窠?jīng)母細(xì)胞瘤和間變性甲狀腺癌中被激活。此外，ALK 擴(kuò)增作為不良預(yù)后因素在某些癌癥中也有報(bào)道。
為闡明獲得性耐藥的機(jī)制以開發(fā)后續(xù)療法，研究人員投入了大量精力。ALK 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的耐藥機(jī)制可分為“靶向耐藥”以及“脫靶耐藥”。盡管對(duì)耐藥機(jī)制的理解有所提高，但對(duì)于獲得性耐藥演變過程中發(fā)生的變化仍知之甚少。先前的研究在臨床環(huán)境中報(bào)道了“可逆耐藥現(xiàn)象”，表現(xiàn)為一些對(duì)靶向藥物耐藥的患者在治療中斷一段時(shí)間后可恢復(fù)敏感性。這種可逆轉(zhuǎn)的“可逆耐藥現(xiàn)象”可能表明由于非基因組機(jī)制導(dǎo)致的不完全耐藥狀態(tài)。對(duì)可逆耐藥的研究無疑將促進(jìn)對(duì)耐藥轉(zhuǎn)化的更好理解，并優(yōu)化臨床用藥。
CCN1 通過 AKT-VEGFA 通路影響腫瘤細(xì)胞
02
為了探究 H3122 AR 細(xì)胞中潛在的調(diào)控機(jī)制，研究人員進(jìn)行了 CCN1 敲低實(shí)驗(yàn)。為排除 ALK 的影響，研究人員還檢測(cè)了相關(guān)蛋白。研究結(jié)果表明，CCN1 可以獨(dú)立于 ALK 調(diào)節(jié) AKT 磷酸化的激活。結(jié)合 CCN1 敲低后血管生成活性受到抑制以及 VEGFA 水平降低的情況，研究人員推測(cè) CCN1 可能通過調(diào)節(jié) VEGFA 來影響血管形成。在 H3122 AR 中過表達(dá) CCN1 也誘導(dǎo)了磷酸化 AKT 和 VEGFA 的表達(dá)，支持了其調(diào)節(jié)功能。然而，CCN1 的過表達(dá)并未賦予 H3122 AR 對(duì)阿來替尼的耐藥性，這表明 H3122 AR 中的耐藥機(jī)制較為復(fù)雜。為了探究 AKT 和 VEGFA 之間的調(diào)控關(guān)系，研究人員使用了 AKT 抑制劑 MK2206 2HCI 來抑制 AKT 的磷酸化，這導(dǎo)致 VEGFA 顯著降低，表明 VEGFA 可能受 AKT 表達(dá)的調(diào)控。綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)，在 H3122 AR 中，CCN1 可通過影響 AKT 的磷酸化水平來影響 VEGFA 的表達(dá)。盡管 CCN1 的敲低能夠提高對(duì)阿來替尼的敏感性，但 CCN1 的過表達(dá)并未導(dǎo)致阿來替尼耐藥性，這表明潛在的耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，CCN1 可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
CCN1 通過 AKT-VEGFA 通路影響腫瘤細(xì)胞
結(jié)論
03
總之，本研究首次表明，CCN1 在調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞的可逆耐藥狀態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。抑制 NF-κB 或 CCN1 受體能夠提高對(duì)阿來替尼的敏感性，這表明有前景的聯(lián)合靶點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07601-4#Sec20
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