作為“最”讓人頭疼且無奈的衰老“流行病”，骨質(zhì)疏松就像個潛伏的殺手，無聲無息之間就侵蝕著我們的骨骼，造成健康危機。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，50 歲以上人群，其患病率就有19.2%，而65 歲以上患病率已高達驚人的32%。特別是女性患病率，更是達到同齡男性的 5 倍[1]！
真的是有點讓人咋舌……面對如此高的患病率，難道我們只能束手無策？
就在近期，來自北京大學與中科院的科研團隊，在Science 子刊上的新研究，給我們帶來了治療骨質(zhì)疏松的曙光：該研究設計了一種新型藥物TPE-Gal，它能選擇性地靶向和清除衰老細胞，而不會對健康細胞產(chǎn)生毒性或引發(fā)強烈的炎癥反應。
骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少和骨微結(jié)構遭破壞為特色的代謝性骨病[2]，隨著年齡增長，骨骼內(nèi)的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡結(jié)構逐漸改變，骨密度（BMD）開始出現(xiàn)下降，骨小梁變得越來越薄甚至斷裂，導致骨脆性增加，一碰就碎。
雪上加霜的是，目前主流的治療藥物（如雙膦酸鹽、雌激素替代療法）等，雖能減緩骨丟失，但長期使用可能會引發(fā)嚴重副作用，如胃腸道不適，更嚴重的甚至導致頜骨壞死。
不過也沒有這么悲觀，對此，來自北大與中科院的科學家們也結(jié)合近期大熱的Senolytic療法，開發(fā)了一款出具有高靶向性、低毒性、能夠有效清除衰老細胞并促進骨骼再生的新型治療方法，也就是我們今天的主角——TPE-Gal。
作為一種由四苯乙烯（TPE）與半乳糖基團組成的小分子藥物，TPE-Gal的設計靈感來源于衰老細胞中高表達的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）。
圖注：TPE能被β-Gal識別，從而起到清除衰老細胞的效果
通過它的催化作用，將TPE-Gal轉(zhuǎn)化為TPE-OH在細胞的溶酶體內(nèi)聚集，不僅能產(chǎn)生熒光，而且還具有細胞毒性，能夠增加衰老細胞內(nèi)的活性氧（ROS）水平，最終誘導衰老細胞“自我清理”——即通過凋亡（一種程序性細胞死亡流程）被清除，精準高效。
原理簡單還不夠，功效好才是硬道理，為了驗證TPE-Gal的效果，研究人員選用衰老的人骨髓間充質(zhì)干細胞（hBMSCs）作為實驗對象，看看在體外實驗中，TPE-Gal功效是否也像原理一樣能打！
高靶向能力
結(jié)果出爐，TPE-Gal具有良好的靶向選擇性，在年輕細胞中，它不露痕跡，幾乎不存在任何熒光信號。而面對衰老細胞，它就能精準鎖定且大規(guī)模聚集，最關鍵的：對年輕細胞完全無毒副作用（低濃度），可以說非常友好。
圖注：TPE-Gal良好的靶向能力
高效清除效率
除了靶向技能滿級，TPE-Gal還對衰老細胞有著超強的清除效率，結(jié)果顯示，TPE-Gal處理使得衰老相關基因（如CDKN2A）的表達水平顯著降低，SA-β-Gal陽性細胞數(shù)量顯著減少（而且這個效果還會隨著時間和劑量明顯增強），衰老細胞的存活率顯著下降（最多達40%?。?。
圖注：TPE-Gal高效的清除效率
促進成骨能力
成骨能力方面更是大有來頭，TPE-Gal處理后，干細胞中的成骨相關蛋白表達水平均出現(xiàn)增加。并且不管是早期成骨增殖，還是晚期的合成骨基質(zhì)與礦化能力，TPE-Gal均能給衰老hBMSCs下一劑猛藥，恢復它們丟失的成骨能力。
圖注：TPE-Gal促進體外細胞成骨能力
體外實驗大獲成功，在動物體內(nèi)表現(xiàn)又會怎么樣呢？研究團隊選取了一種天生易患骨質(zhì)疏松癥的小鼠SAMP6，通過尾靜脈注射TPE-Gal，看看這次TPE-Gal是否還能維持它如此強勢的表現(xiàn)。
果然，經(jīng)過兩個月的治療，TPE-Gal處理組的SA-β-Gal陽性細胞數(shù)量顯著減少，表明了TPE-Gal依然強勢的清除衰老細胞能力。此外，科學家們還發(fā)現(xiàn)，TPE-Gal不僅能治療骨質(zhì)疏松，還能……骨骼再生？？？
先說前者，TPE-Gal不僅能抑制BMSCs的衰老（具體表現(xiàn)為衰老相關基因與SASP相關基因表達顯著下調(diào)），更是讓小鼠體內(nèi)BMSCs的數(shù)量回暖14.2%，測序BMSC結(jié)果更是顯示：BMSCs的基因表達模式與年輕小鼠相似度極高。
圖注：TPE-Gal改善小鼠骨質(zhì)疏松癥狀（冷色為降低表達）
對小鼠股骨遠端的微型CT深度掃描還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過TPE-Gal處理的小鼠，其骨體積顯著增加，骨小梁結(jié)構與骨密度均高于對照組，表明TPE-Gal對小鼠骨質(zhì)疏松癥狀的改善。
圖注：TPE-Gal改善小鼠骨質(zhì)疏松癥狀
前面還只小試牛刀，在小鼠脛骨缺損部位，TPE-Gal的表現(xiàn)就更為夸張：TPE-Gal處理組的小鼠脛骨缺損部位形成了大量的新骨，且脛骨缺損部位膠原纖維蹭蹭地長，相比之下，對照組小鼠的脛骨缺損部位幾乎沒有動靜，新骨形成寥寥無幾。
圖注：TPE-Gal促進骨骼再生
這么強悍的衰老細胞清除效果固然不假，但派派也有一點小擔憂，會不會引起炎癥反應？畢竟傳統(tǒng)的Senolytic藥物清除衰老細胞時，常常會誘導細胞凋亡，同時釋放SASP，可能會引起一些局部的或者全身性的炎癥。
不過本文作者表示：無需擔心，TPE-Gal誘導的凋亡被稱作非炎癥性凋亡（noninflammatory apoptosis）。這意味著在清除衰老細胞的過程中，TPE-Gal不會引發(fā)明顯的炎癥反應。
原因嘛，是因為TPE-Gal誘導的凋亡過程模擬了人體自然的細胞代謝和清除機制，巨噬細胞的吞噬作用在此過程中未觸發(fā)明顯的炎癥信號。這一特點讓TPE-Gal在安全性上加分不少，特別是在需要長期用藥或應用于炎癥敏感組織的情況，可謂是巨大優(yōu)勢。
圖注：TPE-Gal促進骨骼再生
看起來TPE-Gal真是神級新藥？至少對于其安全性與高效性，目前來看表現(xiàn)還行，至于未來可期不可期，文獻也提到，后續(xù)的研究包括設計和合成新的TPE-Gal衍生物，用于研究對其他與衰老相關疾病的影響，或許……還得再看看TPE-Gal是否能在骨質(zhì)疏松之外的領域有所建樹？
[本文的名稱是《A galactose-tethered tetraphenylethene prodrug mediated apoptosis of senescent cells for osteoporosis treatment》，發(fā)表于《Science Advances》期刊，通訊作者是北京大學口腔醫(yī)院的張曉教授、周永勝教授，中國科學院張德清院士。第一作者是Xin Gao、Yanyan Huang。本研究資助來源：國家自然科學基金 (82270954、81930026)、北京自然科學基金 ( L222030)、北京大學口腔醫(yī)院臨床研究中心基金 PKUSS-2024CRF1002、PKUSS-2023CRF1005)、中國科學院資助（ GJTD-2020-02）。]
—— TIMEPIE ——
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