糖尿病慢性創(chuàng)面作為糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，已成為臨床上亟待解決的問題。正常創(chuàng)面可以在炎癥期后順利過渡到增殖期，而糖尿病創(chuàng)面在高血糖環(huán)境刺激下，機體氧化應激水平升高，往往導致創(chuàng)面修復停滯在炎癥期。因此，及時終止過度的炎癥反應以確保正常有序的修復過程是糖尿病創(chuàng)面修復的關(guān)鍵。新型響應性水凝膠材料結(jié)合外泌體的策略為糖尿病創(chuàng)面的治療帶來了新的希望。
解放軍總醫(yī)院付小兵/張翠萍團隊在Advanced Healthcare Materials在線發(fā)表了 的研究工作“A Smart MMP-9-responsive Hydrogel Releasing M2 Macrophage-derived Exosomes for Diabetic Wound Healing”）。該研究設(shè)計了一種MMP-9智能響應性水凝膠，可以按需調(diào)控M2型巨噬細胞來源的外泌體（M2-Exos）的釋放，誘導M1-M2型巨噬細胞的及時轉(zhuǎn)換，用于糖尿病創(chuàng)面的治療。
該研究首先檢測了糖尿病創(chuàng)面炎癥微環(huán)境中M1 型巨噬細胞（M1 Mφs）的過度激活和MMP-9的表達情況，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面中MMP-9的含量可以作為反映創(chuàng)面炎癥進展的線索。同時，體外實驗證明了M2-Exos對M1 Mφs向M2 Mφs極化及HDFs遷移的促進作用。隨后，通過將含有M2-Exos的MMP-9可切割 肽序列 Pro-Val-Gly-Leu-Iso-Gly （PVGLIG, PG-6）、氧化葡聚糖（OD）和羧甲基殼聚糖（CMC）溶液相互交聯(lián)，制備得到MMP-9智能響應性水凝膠（Exo@MRH）。
在體外，Exo@MRH可以通過響應MMP-9濃度改變降解速率，控釋M2-Exos促進巨噬細胞從M1型向M2型極化。在體內(nèi)，Exo@MRH通過引導M1-M2 Mφs的及時轉(zhuǎn)換，加速糖尿病創(chuàng)面愈合。
作為一種無細胞療法，外泌體通過減輕慢性炎癥、促進細胞增殖和調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)沉積，有望促進糖尿病傷口愈合。已有研究表明，外泌體從它們的供體細胞獲得生物分子，可以被賦予與其親本細胞相同的生物學功能。間充質(zhì)干細胞來源的外泌體可以將M1型巨噬細胞轉(zhuǎn)換為M2型細胞，并使其表現(xiàn)出M2型獨特的表型和功能特征。本研究通過體外試驗證明，M2-Exos同樣可以有效將M1 Mφs轉(zhuǎn)換為M2 Mφs。
隨后，通過將含有M2-Exos的MMP-9可切割肽序列Pro-Val-Gly-Leu-Iso-Gly（PVGLIG, PG-6）、氧化葡聚糖（OD）和羧甲基殼聚糖（CMC）溶液相互交聯(lián)，制備得到MMP-9智能響應性水凝膠（Exo@MRH）。Exo@MRH可以通過響應MMP-9濃度改變降解速率，控釋M2-Exos促進巨噬細胞從M1型向M2型極化。體內(nèi)實驗證明，Exo@MRH通過引導M1-M2 Mφs的及時轉(zhuǎn)換，加速糖尿病創(chuàng)面愈合。
綜上所述，該研究創(chuàng)新性地開發(fā)了一種智能響應性水凝膠材料Exo@MRH， 具有良好的生物相容性和對MMP-9的響應性。 在傷口修復的早期階段，水凝膠緩慢降解，主要起保濕作用；在炎癥后期，隨著MMP-9水平升高，水凝膠迅速降解，釋放M2型外泌體，重編程巨噬細胞并促進傷口愈合。Exo@MRH的智能調(diào)控特性使其能夠根據(jù)傷口炎癥狀態(tài)調(diào)整干預時 機，為傷口修復提供新的“診斷與治療一體化”方案。
Exo@MRH通過引導M1-M2 Mφs及時轉(zhuǎn)換促進糖尿病創(chuàng)面愈合示意圖
參考文獻：A Smart MMP-9-responsive Hydrogel Releasing M2 Macrophage-derived Exosomes for Diabetic Wound Healing, Adv Healthc Mater . 2025 Feb 16:e2404966.
解放軍總醫(yī)院付小兵院士、張翠萍研究員、姜玉峰副主任醫(yī)師以及中國科學院北京納米能源與系統(tǒng)研究所李琳琳教授為論文共同通訊作者，博士研究生孟浩、蘇建隆和碩士研究生沈齊為論文共同第一作者。
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