好書推薦！《動物行為實驗指南》電子版pdf，網(wǎng)盤發(fā)貨
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2025年3月21日，美國布蘭迪斯大學Shantanu P. Jadhav在JNeurosci發(fā)表Ventral tegmental area dopamine neural activity switches simultaneously with rule representations in the medial prefrontal cortex and hippocampus，表明腹側被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)活動與內(nèi)側前額葉皮層和海馬中的規(guī)則表征同步切換。
海馬（HPC）和內(nèi)側前額葉皮層（mPFC）的神經(jīng)活動已知能夠表征空間背景并對獎勵和規(guī)則的變化敏感。中腦多巴胺（DA）活動在獎勵尋求行為和學習中起關鍵作用。大量證據(jù)表明，中腦多巴胺調節(jié)海馬和前額葉皮層的活動。然而，當動物必須根據(jù)變化的獎勵條件調整其行為時，這些網(wǎng)絡如何動態(tài)參與并進行時間上的協(xié)調少有研究。通過同時記錄雄性TH-Cre大鼠在執(zhí)行兩個帶有頻繁規(guī)則切換的空間工作記憶任務時，CA1和mPFC的神經(jīng)元群在迷宮奔跑期間和獎勵位置均表現(xiàn)出規(guī)則特異性活動，其中mPFC的規(guī)則編碼在不同動物之間比CA1更為一致。通過光遺傳標記的VTA多巴胺神經(jīng)元的放電活動對獎勵結果作出反應并預測獎勵結果。作者發(fā)現(xiàn)，在規(guī)則切換后，多巴胺的正確預測逐漸在多次試驗中出現(xiàn)，這與規(guī)則切換后mPFC和CA1神經(jīng)元群對當前規(guī)則表征的轉變相協(xié)調，并隨后導致行為適應到正確的規(guī)則序列。因此，mPFC/CA1中的規(guī)則表征、多巴胺獎勵信號和行為策略之間存在關鍵的時間協(xié)調關系。
圖一 動物在恢復后學習執(zhí)行W迷宮中的規(guī)則切換任務
作者同時記錄了成年雄性Th-Cre大鼠dCA1（背側海馬CA1區(qū)域）、mPFC（前扣帶回和前邊緣區(qū)域）以及VTA（腹側被蓋區(qū)）的神經(jīng)元活動，使用tetrodes在mPFC和HPC中進行記錄，并在VTA中使用由tetrodes環(huán)繞的光纖進行光遺傳標記。這些記錄是在動物執(zhí)行無提示的空間規(guī)則切換任務時進行。對于規(guī)則1（標準W/-M迷宮交替任務），中間臂是家籠位置，動物在左臂和右臂之間交替選擇出程軌跡。對于規(guī)則2，家籠位置切換到左臂，而中間臂和右臂成為出程目的地。動物首先學習這兩個規(guī)則，隨后通過僅依賴獎勵結果反饋（無外部提示信號）訓練其在兩個規(guī)則之間切換。動物首先接受規(guī)則1的訓練，然后接受規(guī)則2的訓練。經(jīng)過7-10天的學習和訓練后，動物能夠在一天的記錄中切換3-4次規(guī)則。規(guī)則切換在當前規(guī)則的表現(xiàn)達到閾值（>80%正確率）后手動觸發(fā)。在意外的試驗結果出現(xiàn)時，動物能夠迅速調整其行為選擇以獲得更多獎勵。平均而言，從規(guī)則2切換到規(guī)則1的行為變化需要17次試驗，而從規(guī)則1切換到規(guī)則2則需要22次試驗。由于規(guī)則2的空間不對稱性，從規(guī)則1切換到規(guī)則2通常對動物來說更困難。在每次記錄日，動物在3-4個20-30分鐘的任務中運行任務。
圖二 CA1和mPFC神經(jīng)元在不同規(guī)則下表現(xiàn)出差異化的活動
作者首先探討了CA1和mPFC神經(jīng)元的放電活動是否能通過在軌跡上展示規(guī)則特異性活動來反映當前的規(guī)則。由于VTA神經(jīng)元的放電活動顯示出較弱的空間調制，因此這項分析主要集中在CA1和mPFC區(qū)域。為了研究單個神經(jīng)元的重映射現(xiàn)象，使用了兩種共同軌跡上的放電活動，這些軌跡在兩個規(guī)則下都能導向獎勵正確的試驗。這是因為缺乏獎勵會破壞迷宮中的放電活動。在CA1和mPFC區(qū)域中，發(fā)現(xiàn)了在兩種規(guī)則間表現(xiàn)出重映射活動的細胞。一些細胞顯示了速率重映射，而其他細胞則展示了空間放電位置向軌道不同部分的遷移。即使物理軌跡相同但在不同的規(guī)則背景下，與獎勵相關的放電也顯示出顯著差異。隨著行為表現(xiàn)的改善，細胞放電向量與當前規(guī)則穩(wěn)定表現(xiàn)的放電向量之間的相關性增加；而在規(guī)則改變后，這種相似性降低?？傮w而言，27.3%的海馬CA1細胞和25.8%的mPFC細胞在基于當前基礎規(guī)則的跑步過程中表現(xiàn)出顯著不同的活動；在獎勵期間，這一比例分別為14.7%（CA1）和14.8%（mPFC）。不同區(qū)域內(nèi)受規(guī)則調節(jié)的神經(jīng)元比例沒有顯著差異。這些結果表明，CA1和mPFC神經(jīng)元能夠根據(jù)當前的規(guī)則調整其活動模式，并且這些變化有助于動物理解和適應不同的行為規(guī)則。
圖三 VTA多巴胺神經(jīng)元的放電活動反映并預測獎勵結果
中腦多巴胺（DA）系統(tǒng)在獎勵信號傳導中起關鍵作用。為了理解在由意外獎勵結果引導的快速規(guī)則切換過程中VTA多巴胺神經(jīng)元的放電特性，作者采用了光遺傳標記策略，光遺傳標記在每次記錄日的第一個或最后一個睡眠測試中進行，以避免干擾任務執(zhí)行期間的神經(jīng)活動。在TH-Cre大鼠中使用光遺傳標記識別VTA中的多巴胺神經(jīng)元。多巴胺神經(jīng)元在獎勵出現(xiàn)時放電率增加，在獎勵缺失時減少。非標記神經(jīng)元中45.5%對獎勵有反應。導致獎勵的試驗中，多巴胺神經(jīng)元在跑步階段的放電率高于未獎勵試驗。跑步和獎勵點的放電率之間存在強正相關，但與行為表現(xiàn)無明顯關系。無論工作記憶錯誤還是規(guī)則堅持錯誤，多巴胺神經(jīng)元都能預測獎勵結果。當前試驗的獎勵結果是影響多巴胺放電率的主要因素，而獎勵歷史影響較弱。
總之，VTA多巴胺神經(jīng)元不僅反映即時獎勵的存在與否，還能預測未來的獎勵結果并對不同類型的錯誤作出區(qū)分。這些發(fā)現(xiàn)揭示了多巴胺系統(tǒng)在獎勵學習和行為適應中的關鍵作用。
文章來源
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1670-24.2025
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