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撰文 | Qi

在免疫系統(tǒng)中，記憶T細(xì)胞（Memory T cells,TM）是適應(yīng)性免疫的重要組成部分，能夠在再次遇到相同抗原時(shí)迅速啟動(dòng)免疫反應(yīng)，提供長(zhǎng)期的免疫保護(hù)。根據(jù)其歸巢能力和效應(yīng)功能，記憶T細(xì)胞可以分為中央記憶T細(xì)胞（TCM）和效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM）。然而，近年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一類特殊的記憶T細(xì)胞，組織駐留記憶T細(xì)胞（Tissue-resident memory T cells,TRM），這些細(xì)胞不參與循環(huán)，而是長(zhǎng)期駐留在組織中，特別是在感染或炎癥部位，提供快速的局部免疫反應(yīng)。TRM細(xì)胞在抵御病原體再感染中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但它們也可能在某些免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病中起到負(fù)面作用，如腸道炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、皮膚炎癥和腎臟炎癥等，特別是在腎臟疾病中，TRM細(xì)胞通過局部產(chǎn)生細(xì)胞因子，既能保護(hù)組織免受病原體侵害，也可能導(dǎo)致過度炎癥和組織損傷【1-3】。盡管TRM細(xì)胞的重要性已被廣泛認(rèn)可，但其在穩(wěn)態(tài)和激活狀態(tài)下的分子調(diào)控機(jī)制仍不完全清楚。

近日，來(lái)自德國(guó)漢堡-埃彭多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Ulf Panzer團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology雜志上發(fā)表了文章The integrated stress response pathway controls cytokine production in tissue-resident memory CD4+ T cells，他們證實(shí)了整合應(yīng)激反應(yīng)（Integrated Stress Response,ISR）通路在調(diào)控TRM細(xì)胞因子產(chǎn)生中的關(guān)鍵作用，簡(jiǎn)而言之，人類和小鼠的CD4+ TRM細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)下儲(chǔ)存了大量的促炎細(xì)胞因子mRNA，但這些mRNA的翻譯被ISR通路所抑制，當(dāng)TRM細(xì)胞被激活時(shí)，ISR通路的核心調(diào)控因子eIF2α被去磷酸化，儲(chǔ)存的細(xì)胞因子mRNA迅速翻譯，導(dǎo)致細(xì)胞因子的即時(shí)產(chǎn)生。通過遺傳或藥物激活I(lǐng)SR-eIF2α通路，能成功減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生并改善小鼠的自身免疫性腎臟疾病。這些結(jié)果表明，TRM細(xì)胞中的mRNA儲(chǔ)存和翻譯調(diào)控機(jī)制在局部免疫反應(yīng)中起到了關(guān)鍵作用。

該團(tuán)隊(duì)首先通過scRNA-seq和CITE-seq技術(shù)分析了來(lái)自8名健康捐贈(zèng)者的腎臟和血液中的CD3+CD4+和CD3+CD8+ T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CD4+ TRM細(xì)胞是促炎細(xì)胞因子mRNA（如IL17A、IFNG和CSF2）的主要來(lái)源，進(jìn)一步的RT-qPCR分析證實(shí)CD69+CD4+ TRM細(xì)胞中的IL17A、IFNG和CSF2 mRNA表達(dá)顯著高于CD69-CD4+非TRM細(xì)胞。為了探究TRM細(xì)胞中細(xì)胞因子mRNA的翻譯狀態(tài)，他們從健康人腎臟中分離出CD69+CD4+ TRM細(xì)胞，并利用蔗糖梯度離心分離翻譯/未翻譯狀態(tài)的mRNA組分。結(jié)果顯示，未刺激的TRM細(xì)胞中，只有約20%的IL17A、IFNG和CSF2 mRNA位于翻譯組分，而80%的mRNA位于未翻譯組分，然而，當(dāng)TRM細(xì)胞被PMA和Iono激活后，80%的細(xì)胞因子mRNA迅速轉(zhuǎn)移到翻譯組分。

接下來(lái)，他們發(fā)現(xiàn)ISR通路的核心調(diào)控因子eIF2α在TRM細(xì)胞的翻譯調(diào)控中起到了關(guān)鍵作用，在穩(wěn)態(tài)下，eIF2α被磷酸化，抑制了細(xì)胞因子mRNA的翻譯，但當(dāng)TRM細(xì)胞被激活時(shí)，eIF2α被去磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞因子mRNA的翻譯迅速啟動(dòng)。通過遺傳或藥物激活I(lǐng)SR-eIF2α通路，能減少TRM細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生，并改善了小鼠的自身免疫性腎臟疾病。為了進(jìn)一步證實(shí)這點(diǎn)，他們分析了來(lái)自腎臟和腸道免疫介導(dǎo)疾病患者的TRM細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，這些患者的CD4+ TRM細(xì)胞中ISR通路的相關(guān)基因（如PPP1R15A、ATF3和ATF4）表達(dá)顯著降低，表明這些細(xì)胞的mRNA翻譯效率可能更高。此外，患者腎臟組織中細(xì)胞因子響應(yīng)基因（如CXCL1、CXCL5、CXCL9和CXCL10）的表達(dá)顯著上調(diào)，提示細(xì)胞因子mRNA的翻譯在炎癥組織中活躍進(jìn)行。

綜上，這項(xiàng)工作揭示了ISR通路在調(diào)控TRM細(xì)胞因子產(chǎn)生中的關(guān)鍵作用，不僅深化了人們對(duì)TRM細(xì)胞功能的理解，還為治療免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病提供了新的思路。

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02105-x

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Li, J. H., Hepworth, M. R. & O’Sullivan, T. E. Regulation of systemic metabolism by tissue-resident immune cell circuits.Immunity56, 1168–1186 (2023).

2. Steinbach, K. et al. Brain-resident memory T cells represent an autonomous cytotoxic barrier to viral infection.J. Exp. Med.213, 1571–1587 (2016).

3. Matos, T. R. et al. Clinically resolved psoriatic lesions contain psoriasis-specific IL-17-producing αβ T cell clones.J. Clin. Invest.127, 4031–4041 (2017).

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