“掉肌肉”對尚且年輕的人來說可能只算一件悲傷的小事，但對老年人來說，“掉肌肉”卻是個要命的大事——
眾所周知，老年人最怕的就是摔，而衰老導致的肌肉流失正是摔倒的關鍵原因之一。在我國，跌倒是65歲以上老年人因傷害S亡的首位原因，年齡越大，受傷或S亡的風險就會越高?？梢?，守住肌肉就是守住長壽！可除了舉鐵健身，我們還能做些什么呢？
最近，中科院劉光慧、曲靜、王思課題組在國際知名期刊《Nature Metabolism》上發(fā)表了一項研究[1]，他們通過一系列精準、深入、最接近人類情況的實驗，找到了可能成為攻克肌肉流失與衰老難題的“金鑰匙”！
找到肌肉流失的關鍵？
首先，要尋找解決老年人肌肉流失的關鍵，最好就是能拿到健康、不同年齡的人的肌肉樣本來分析研究。但……總不能從健康人的身上平白無故就切塊肌肉用做研究吧！于是，研究者找到了兩種替代方法：
首先，就是用食蟹猴來代替人類進行肌肉整體的研究，它們的肌肉纖維組成、神經(jīng)與肌肉的連接、代謝都與十分接近人類。然后，就是用人類干細胞來制作“人造肌肉”，探索分子基因層面的改變。
這樣，兩個模型相得益彰，就能找出實實在在的、最接近人類情況的肌肉衰老“關鍵證據(jù)”。
首先，研究者選取了4~6歲（大約人類20歲）的年輕組和18~21歲（大約人類70歲）的老年組食蟹猴，比較了它們肌肉的衰老情況。結果，大到整個肌肉組織，小到每個肌肉細胞和基因表達，情況都隨衰老越變越差：
圖注：本研究的整體流程圖
在肌肉中，肌肉纖維逐漸萎縮變細，還出現(xiàn)了纖維化硬塊和脂肪堆積，并且?guī)椭∪馐湛s的神經(jīng)、幫助修復干細胞都變少了。而在細胞中，作為維持細胞工作的“支架”蛋白Lamin B1和LAP2減少，保護細胞的H3K9me3和HP1γ蛋白表達也有所降低。
圖注：老年食蟹猴骨骼肌的表型改變
在進一步“掃描”食蟹猴肌肉的基因表達后，研究者找到了重要分子的蛛絲馬跡。
圖注：食蟹猴骨骼肌衰老基因表達變化
首先，在基因的變化中，有585個基因和89種蛋白質反而在衰老的肌肉里變得異常活躍。
具體來看，這些活躍表達的基因與蛋白主要參與了yan癥的催生，其中包括了白細胞介素和NF-κB信號。而肌肉中堆積的巨噬細胞、表達水平明顯上升的促炎因子、yan癥標志物都在說明，yan癥的加劇是骨骼肌的衰老過程中的一個重要標志。
圖注：yan癥是靈長類動物骨骼肌老化的一個顯著特征
除了以上活躍催生yan癥的蛋白和基因，還有1091個基因和156種蛋白質的活動減少，它們一般與肌肉的結構（比如細胞骨架）、肌肉發(fā)育以及能量代謝有關。
在眾多下調的蛋白中，研究者發(fā)現(xiàn)了一個熟悉的身影——SIRT5。在食蟹猴的骨骼肌中，SIRT5蛋白的表達下調最為明顯。因此，研究者猜測它可能在肌肉衰老過程中發(fā)揮著“關鍵”的作用。
圖注：SIRT5在衰老的骨骼肌中下調
SIRT5屬于長壽蛋白Sirtuins家族的一分子，它們就是被鼎鼎大名的“抗衰因子”NAD+調動的“長壽靶蛋白”，在代謝、抗氧化、yan癥等健康和衰老領域都有著重要的作用。
圖注：Sirtuins的七個亞型的分布及功能
正如7位葫蘆娃各司其職，7個SIRT蛋白也有各自的“工作職責”。SIRT5主要負責的則是糖酵解、脂肪酸氧化和尿素循環(huán)等多種代謝工作。而這次研究者卻發(fā)現(xiàn)，SIRT5其實還一直在“默默”對抗著衰老導致的肌肉流失！
骨骼肌中的“環(huán)環(huán)相扣”
為驗證SIRT5的功能，研究者使用基因編輯技術構建了缺少SIRT5基因的細胞，并讓它們分化為肌管。肌管相當于肌肉組成單位的“雛形”，它們已經(jīng)開始展現(xiàn)出肌肉細胞的一些基本特性，比如收縮和產生力量。
SIRT5缺少=加速肌肉衰老
當SIRT5缺少，“人類”肌管便會加速衰老，具體特征表現(xiàn)為細胞萎縮、萎縮相關的標志物表達增加、線粒體電量不足、yan癥基因的上調。
圖注：SIRT5缺陷會導致肌管（hMyotubes）衰老
看來，SIRT5缺失的確會引起肌肉提前衰老！那么，它在骨骼肌衰老過程中究竟具體發(fā)揮了什么作用呢？
本著刨根問底的想法，研究者馬上開始尋找與SIRT5相互作用的蛋白，一舉將它的作用機制查了個水落石出：
yan癥，還是yan癥？
研究者發(fā)現(xiàn)，與SIRT5相互作用的蛋白多與yan癥有關，并且，其中有種TBK1蛋白，與SIRT5都分布在細胞的線粒體區(qū)域。天時、地利、分子也和，它們很有可能就會互相結合，從而調控肌肉的衰老過程！
圖注：SIRT5與TBK1的相互作用
鑒于SIRT5蛋白本身是一種去琥珀?；?，本職工作就是去除某些蛋白質的琥珀酰基團從而改變蛋白功能。于是研究者猜測：SIRT5與TBK1之間的結合關系可能也來源于此。
驗證后發(fā)現(xiàn)，確實是這樣的！SIRT5的過表達明顯降低了TBK1的琥珀?；?，并且，二者的結合位置也被研究者“精準”定位：
首先，SIRT5蛋白會作用于TBK1上的第137個賴氨酸，“剪掉”它的琥珀酰基團“標簽”。接著，在TBK1在Lys137在去琥珀?；?，還會促進Ser172位點的去磷酸化，這樣，TBK1蛋白的活性就會改變，從而影響了下游與yan癥相關的p65（RelA）蛋白的活性。
圖注：骨骼肌衰老過程中的SIRT5-TBK1-RelA變化
循著這條路去驗證，研究者發(fā)現(xiàn)，在肌管中減少TBK1或者下游p65的表達，果然能夠減少IL6、IL8、MCP1、TNFA等yan癥因子和SA-β-gal等衰老標志物表達，并且，衰老導致的肌管的萎縮也得到了改善。
綜上，TBK1和下游的p65就是SIRT5抵抗骨骼肌細胞衰老的關鍵“環(huán)節(jié)”。那這么說的話，增加肌肉中的SIRT5水平是不是就能挽救衰老導致的骨骼肌萎縮和流失，讓衰老的身體重新煥發(fā)活力了呢？
激活“肌”因，對抗流失
研究者通過基因治療的方法把SIRT5基因“送”到肌管中和小鼠體內，讓SIRT5蛋白的表達大幅增加。
SIRT5高表達的老化肌細胞中，衰老的跡象出現(xiàn)了大幅減輕，細胞變小萎縮、衰老標志物的表達、發(fā)炎的情況都減少了。
圖注：SIRT5減輕了肌管細胞的衰老表型
而高表達的SIRT5在衰老的小鼠中也有同樣顯著的效果：
整體來看，小鼠的肌肉質量更好、耐力增強了。相對普通小鼠，高SIRT5小鼠的握力變得更強了，在旋轉桿和網(wǎng)格上（如圖）懸掛的時間更長。
圖注：SIRT5的基因療法可改善老年小鼠的骨骼肌功能障礙
此外，在組織層面，高表達SIRT5蛋白使各種肌肉衰退跡象大幅減輕，肌纖維變得更粗了，隨年齡增長而最容易損失的快肌纖維也得到了“補充”，這些都是小鼠肌力恢復的表現(xiàn)。而骨骼肌衰老的關鍵標志yan癥也得到了緩解，表現(xiàn)為促炎因子和yan癥免疫細胞的減少。
圖注：SIRT5的基因療法可改善老年小鼠的肌肉萎縮，改善肌肉類型，減輕yan癥
甚至，高表達的SIRT5基因療法還可以改變骨骼肌中的基因表達模式，讓基因的表達重置為更年輕的狀態(tài)，更接近年輕骨骼肌的基因表達特征。
圖注：SIRT5改變了小鼠的骨骼肌基因表達
據(jù)研究，我們的骨骼肌會從40歲開始流失，在65~80歲時，更會以每10年14.5%和11.8%速度大幅減少。肌肉量過快減少，不僅帶來了運動能力下降的后果，還增加了老年后摔倒、受傷甚至喪命的風險。
而本篇研究中，不論微觀或宏觀，小到基因、大到肌肉組織，SIRT5基因療法在促進肌肉纖維的修復與再生、增強肌肉力量、延緩肌肉萎縮上的出彩表現(xiàn)給我們帶來了新的希望！
說不定在未來，經(jīng)過科學家的不懈努力，SIRT5真能成為“凍齡肌肉”的基因鑰匙呢？
—— TIMEPIE ——
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