腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因之一，而腫瘤在轉(zhuǎn)移前會(huì)提前“布局”，在未來(lái)轉(zhuǎn)移部位創(chuàng)造一個(gè)有利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境，這就是所謂的“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”。在這個(gè)微環(huán)境中，免疫抑制性巨噬細(xì)胞扮演了關(guān)鍵角色。然而，這些巨噬細(xì)胞是如何被“收買”的？ 腫瘤外泌體 （TDE）在其中起到了什么作用？
2021年11月，代謝頂刊Cell Metabolism雜志發(fā)表題為Tumor-derived Exosomes Drive Immunosuppressive Macrophages in a Pre-metastatic Niche through Glycolytic Dominant Metabolic Reprogramming的研究論文，揭示腫瘤外泌體 TED 通過(guò)“糖酵解”代謝重編程，將巨噬細(xì)胞“改造”為免疫抑制性細(xì)胞，并推動(dòng)癌癥轉(zhuǎn)移的秘密。
TED的“糖酵解”陰謀：TED是腫瘤細(xì)胞分泌的囊泡，攜帶腫瘤細(xì)胞的RNA、DNA、蛋白和代謝物等。研究發(fā)現(xiàn)，TED通過(guò)激活巨噬細(xì)胞中的TLR2和NF-κB信號(hào)通路，促使巨噬細(xì)胞增加葡萄糖攝取，并通過(guò)NOS2抑制線粒體氧化磷酸化，導(dǎo)致丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。乳酸反過(guò)來(lái)又激活NF-κB，增加PD-L1表達(dá)，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种菩约?xì)胞，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。
1. TED促進(jìn)巨噬細(xì)胞PD-L1表達(dá)
實(shí)驗(yàn)證據(jù)：研究發(fā)現(xiàn)，TED通過(guò)TLR2和NF-κB信號(hào)通路，顯著增加了巨噬細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)。當(dāng)研究人員敲除TLR2或抑制NF-κB時(shí)，PD-L1的表達(dá)顯著降低，巨噬細(xì)胞的免疫抑制功能也被削弱。為了驗(yàn)證這一機(jī)制，研究人員使用了基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)TLR2缺失的巨噬細(xì)胞在TED處理后，PD-L1的表達(dá)顯著降低，且腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也顯著減少。此外，體外實(shí)驗(yàn)顯示，TED處理后的巨噬細(xì)胞中，NF-κB的活性顯著增強(qiáng)，而抑制NF-κB后，PD-L1的表達(dá)被顯著阻斷。
2.糖酵解代謝重編程
TED促使巨噬細(xì)胞從氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解代謝，增加了葡萄糖攝取和乳酸生成。研究人員發(fā)現(xiàn)，TED處理后，巨噬細(xì)胞中糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、LDHA）的表達(dá)顯著升高，而氧化磷酸化相關(guān)基因的表達(dá)被抑制。當(dāng)糖酵解被抑制時(shí)，巨噬細(xì)胞PD-L1表達(dá)和免疫抑制功能也顯著降低。為進(jìn)一步驗(yàn)證糖酵解的作用，研究人員使用糖酵解抑制劑2-DG處理后，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的糖酵解活性顯著降低，PD-L1的表達(dá)也顯著減少。此外，代謝組學(xué)分析顯示，TED處理后的巨噬細(xì)胞中，乳酸水平顯著升高，而抑制糖酵解后，乳酸水平顯著降低。
3. 乳酸的“自反饋”機(jī)制
實(shí)驗(yàn)證據(jù)：乳酸不僅是糖酵解的產(chǎn)物，還能通過(guò)激活NF-κB，進(jìn)一步增加PD-L1的表達(dá)，形成一個(gè)“惡性循環(huán)”。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)外源性乳酸被添加到巨噬細(xì)胞中時(shí)，PD-L1的表達(dá)顯著增加，而抑制NF-κB后，這一效應(yīng)被阻斷。為了驗(yàn)證這一機(jī)制，研究人員使用了乳酸脫氫酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)處理后，乳酸生成顯著減少，PD-L1表達(dá)顯著降低。此外，熒光報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)顯示，乳酸處理后的巨噬細(xì)胞中，NF-κB的活性顯著增強(qiáng)，而抑制NF-κB后，PD-L1的表達(dá)被顯著阻斷。
4. 臨床相關(guān)性驗(yàn)證
實(shí)驗(yàn)證據(jù)：研究人員通過(guò)分析非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的淋巴結(jié)樣本，發(fā)現(xiàn)PD-L1的表達(dá)與糖酵解相關(guān)基因（如GLUT-1）表達(dá)呈正相關(guān)。此外，外泌體分泌基因（如YKT6）在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的肺癌患者中表達(dá)顯著升高，且與患者預(yù)后不良相關(guān)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員使用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)外泌體分泌基因YKT6在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性肺癌患者中表達(dá)顯著升高，且與患者總生存期顯著相關(guān)。此外，免疫組化分析顯示，PD-L1高表達(dá)患者中，糖酵解相關(guān)基因（如GLUT-1）表達(dá)也顯著升高，且這些患者預(yù)后較差。
總結(jié)：這項(xiàng)研究一個(gè)核心亮點(diǎn)在于，它巧妙地將糖酵解代謝、乳酸化和外泌體三者結(jié)合，形成一個(gè)多層次調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（糖酵解-乳酸化-外泌體），揭示TED通過(guò)代謝重編程“收買”巨噬細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的完整機(jī)制。
具體來(lái)說(shuō)：1.糖酵解代謝：TED通過(guò)激活TLR2/NF-κB信號(hào)通路，使巨噬細(xì)胞從氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解代謝，增加了葡萄糖攝取和乳酸生成。這一代謝重編程不僅為巨噬細(xì)胞提供了能量支持，還為后續(xù)的乳酸化奠定基礎(chǔ)。2.乳酸化：糖酵解終產(chǎn)物乳酸不僅是代謝廢物，還能通過(guò)激活NF-κB，進(jìn)一步增加PD-L1表達(dá)，形成一個(gè)“自反饋”環(huán)路。這種乳酸化作用，使巨噬細(xì)胞的免疫抑制功能得以持續(xù)增強(qiáng)。3.外泌體的橋梁作用：TED作為信息傳遞“橋梁”，不僅攜帶了腫瘤細(xì)胞的RNA、DNA和蛋白質(zhì)，還通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞的代謝和功能，將腫瘤細(xì)胞的“指令”傳遞到遠(yuǎn)處器官，為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了有利條件。這種糖酵解-乳酸化-外泌體的多重結(jié)合思路可供大家學(xué)習(xí)。
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