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共論中國學(xué)者在肺癌診療領(lǐng)域的創(chuàng)新進(jìn)展，引領(lǐng)肺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代！
肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。肺癌診療技術(shù)的革新深刻影響著患者的生存與生活質(zhì)量。從傳統(tǒng)開胸手術(shù)的創(chuàng)傷性探索，到胸腔鏡與機(jī)器人手術(shù)的精準(zhǔn)微創(chuàng)；從化療時(shí)代的“廣譜打擊”，到靶向與免疫治療的“精準(zhǔn)制導(dǎo)”，肺癌診療格局逐步改變。同時(shí)，我國學(xué)者在肺癌飛速發(fā)展的歷程中，攜手前行，在肺癌乃至整個(gè)腫瘤學(xué)領(lǐng)域做出了眾多貢獻(xiàn)，推動著我國腫瘤診療事業(yè)的發(fā)展。值此契機(jī)，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀廣東省人民醫(yī)院鐘文昭教授分享我國肺癌診療研究進(jìn)展及未來趨勢的深刻洞見，以啟迪臨床實(shí)踐。
1.回顧肺癌外科發(fā)展史，從傳統(tǒng)開胸手術(shù)到現(xiàn)代微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用，您認(rèn)為哪些外科技術(shù)突破具有里程碑意義？
鐘文昭 教授
肺癌外科的進(jìn)步是技術(shù)、生物學(xué)認(rèn)知與治療策略共同驅(qū)動的結(jié)果。 早期的肺癌手術(shù)以全肺切除為主，盡管能切除腫瘤，但創(chuàng)傷巨大，患者術(shù)后生活質(zhì)量嚴(yán)重受限。 上世紀(jì) 80至90年代，美國外科醫(yī)生Ginsberg的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）證實(shí)，肺葉切除在降低復(fù)發(fā)率方面顯著優(yōu)于亞肺葉切除，這一結(jié)論確立了肺葉切除作為肺癌手術(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并沿用至今。
近年來，低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）篩查的普及徹底改變了早期肺癌的診療模式。大量亞厘米級磨玻璃結(jié)節(jié)（尤其是貼壁樣生長的惰性肺癌）的發(fā)現(xiàn)，推動了個(gè)性化手術(shù)的興起。對于這些患者，肺段切除甚至楔形切除即可實(shí)現(xiàn)根治，既最大限度保留肺功能，又減少手術(shù)創(chuàng)傷。與此同時(shí)，微創(chuàng)技術(shù)從胸腔鏡手術(shù)向達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)的跨越，標(biāo)志著外科精細(xì)化操作的飛躍。如今，達(dá)芬奇機(jī)器人憑借其高精度機(jī)械臂與三維視野使新輔助治療后血管粘連緊密等復(fù)雜患者的淋巴結(jié)清掃和血管分離更加徹底，顯著提升了手術(shù)安全性與療效。
值得注意的是，肺癌的預(yù)后和治療方式因生物學(xué)行為的差異而不同。有的肺癌如原位癌、微浸潤癌等發(fā)展緩慢，可能多年無明顯變化；而有些肺癌在短時(shí)間內(nèi)就會從早期發(fā)展為晚期。這主要取決于肺癌的基因特征。國際肺癌研究協(xié)會的TNM分期是重要的參考指標(biāo)，TNM分期由腫瘤大?。═）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況（M）組成，決定了腫瘤的預(yù)后和治療方式。第九版TNM分期以解剖性分期為主，第十版分期計(jì)劃將肺癌的基因型納入其中，不同的驅(qū)動基因預(yù)后和治療方式差異顯著。除了驅(qū)動基因，非驅(qū)動基因也會影響肺癌的預(yù)后。在臨床實(shí)踐中，如EGFR-MET雙特異性抗體埃萬妥單抗等藥物也對EGFR TKI常見的耐藥機(jī)制發(fā)揮了重要作用，為臨床治療帶來了新的治療選擇。
2.在肺癌治療過程中除了手術(shù)治療，放療、化療、靶向治療、免疫治療等治療手段有哪些突破性進(jìn)展可改變當(dāng)前肺癌治療模式？以及您對未來肺癌治療領(lǐng)域有哪些看好的方向？
鐘文昭 教授
肺癌診療的進(jìn)步源于技術(shù)進(jìn)步、生物學(xué)認(rèn)知深化、治療策略優(yōu)化及人工智能應(yīng)用的多維度協(xié)同。30年前，肺癌治療依賴單一化療藥物，僅能通過細(xì)胞毒性作用廣泛殺傷腫瘤。2004年，通過發(fā)現(xiàn)EGFR靶點(diǎn)，揭示了驅(qū)動性基因突變在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的核心作用，通過靶向抑制該基因，可以有效控制腫瘤進(jìn)程。自此，除EGFR突變外，如KRAS、BRAF、MET等更全的驅(qū)動基因列表相繼被識別，為肺癌治療提供了更多靶向選擇。
靶向治療成為繼化療之后的重要治療手段。之后，免疫治療興起，PD-1/PD-L1抑制劑可通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，增強(qiáng)殺傷腫瘤能力，為肺癌治療帶來了新的可能性。此外，肺癌治療還可通過多種多樣的系統(tǒng)治療手段（化療、靶向、免疫、ADC類藥物、雙抗類藥物等）與局部治療手段（放療、手術(shù)等）相結(jié)合，為晚期肺癌患者提供綜合治療方案。
EGFR突變是目前關(guān)注度最高的驅(qū)動基因突變，在歐美人群中占比超過10%~20%，而在亞裔人群中高達(dá)40%~50%[2,3]。隨著社會生活方式的改變，肺癌的發(fā)病人群也在發(fā)生轉(zhuǎn)變。30年前以吸煙相關(guān)的鱗癌為主，現(xiàn)更多呈現(xiàn)為以腺癌為主的非吸煙女性患者，可能與空氣污染、油煙、生活方式等多因素有關(guān)。
隨著藥物的不斷發(fā)展，EGFR TKI實(shí)現(xiàn)了從一代到三代的藥物迭代，以奧希替尼為代表的三代EGFR-TKI也成為目前EGFR突變晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，中位PFS可達(dá)18-20個(gè)月[4]，顯著改善了患者的預(yù)后，但靶向治療后疾病進(jìn)展不可避免。然而，EGFR TKI耐藥機(jī)制存在較高的異質(zhì)性，并存在如MET基因擴(kuò)增、HER2基因擴(kuò)增或小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化等更全的耐藥基因譜[5]。因此需要不斷尋找新的治療策略應(yīng)對EGFR TKI的耐藥挑戰(zhàn)。
埃萬妥單抗是一款強(qiáng)生公司研發(fā)的EGFR/MET靶向雙特異性抗體，可同時(shí)靶向EGFR與c-MET通路，阻斷兩條關(guān)鍵驅(qū)動信號，并通過激活NK細(xì)胞與巨噬細(xì)胞重塑腫瘤微環(huán)境，發(fā)揮腫瘤殺傷作用。III期MARIPOSA試驗(yàn)比較了埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼與奧希替尼單藥治療在EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性。研究結(jié)果顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼較單藥奧希替尼顯著延長中位PFS（23.7個(gè)月 vs. 16.6個(gè)月，HR=0.70），降低疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)30%[6]；值得注意的是，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼在亞洲人群獲益更顯著，中位PFS可達(dá)27.5個(gè)月（vs. 18.3個(gè)月，HR=0.65），降低疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)35%[7]。OS數(shù)據(jù)表明埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼對比奧希替尼有OS獲益趨勢（NE vs 37.3個(gè)月，HR=0.77），降低疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)23%[8]。在近期歐洲肺癌大會（ELCC）上進(jìn)一步公布了MARIPOSA研究的OS數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組在總?cè)巳褐械闹形籓S超4年，相較奧希替尼組顯著延長超過1年（HR=0.75，P<0.005），提示該聯(lián)合療法可有效延長這類患者的生存期，為患者帶來更多生存希望。
除此之外，對于三代EGFR TKI耐藥后的患者，III期MARIPOSA-2研究顯示埃萬妥單抗聯(lián)合化療±蘭澤替尼方案對比單純化療在奧希替尼耐藥的EGFR突變晚期NSCLC患者中顯示出良好的獲益，可為EGFR突變晚期NSCLC患者提供后線治療選擇。期待該研究公布進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間的數(shù)據(jù)，為EGFR TKI耐藥晚期NSCLC耐藥患者帶來新的治療方案。
EGFR突變常見突變包括ex19-Del和ex 21-L858R，ex20ins是的第三大突變[9]。EGFR ex20ins突變NSCLC惡性程度高，異質(zhì)性強(qiáng)，此前并未有很好的治療方案。但I(xiàn)II期PALLION研究顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合化療可為EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者帶來顯著的PFS獲益[10]。基于該研究，埃萬妥單抗聯(lián)合培美曲塞已被中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)用于EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者的一線治療。這一研究結(jié)果及獲批為這類難治性患者提供新希望，推動了精準(zhǔn)醫(yī)療的持續(xù)前行。
3.中國學(xué)者在肺癌研究領(lǐng)域?qū)耀@突破，中國學(xué)者地位在國際肺癌研究領(lǐng)域出現(xiàn)了什么轉(zhuǎn)變？能否分享令您印象深刻的"中國貢獻(xiàn)"？
鐘文昭 教授
中國學(xué)者在肺癌領(lǐng)域的貢獻(xiàn)顯著，其核心推動力源于龐大的患者基數(shù)、豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)以及日益增強(qiáng)的科研創(chuàng)新能力。 早期，中國學(xué)者 擁有 精湛的外科技術(shù)與大量病例積累， 但缺乏 本土原創(chuàng)性證據(jù) 。 近 20年來，隨著國際學(xué)術(shù)接軌的深化 ，中國學(xué)者深度參與國際多中心臨床試驗(yàn)，從早期的 INTEREST 、 IPASS研究等 多中心臨床試驗(yàn) 開始，為全球肺癌研究貢獻(xiàn)了重要力量。中國學(xué)者在腫瘤治療 領(lǐng)域成果斐然，推動中國肺癌研究從跟跑到領(lǐng)跑的轉(zhuǎn)變。
中國學(xué)者逐步從“跟跑者”蛻變?yōu)椤邦I(lǐng)跑者”，主導(dǎo)了一系列具有全球影響力的研究。吳一龍教授團(tuán)隊(duì)的ADAURA研究首次證實(shí)EGFR-TKI用于術(shù)后輔助治療可延長患者無病生存期，并被國際指南采納；陸舜教授開創(chuàng)的“新輔助靶向治療”模式顯著提升Ⅲ期肺癌手術(shù)切除率；周彩存教授針對EGFR ex20ins突變NSCLC的研究為難治亞型治療提供了關(guān)鍵證據(jù)。這些成果標(biāo)志著中國臨床研究從“經(jīng)驗(yàn)輸出”向“方案引領(lǐng)”的跨越。
這一切進(jìn)步不僅得益于學(xué)術(shù)界的努力，也有賴于國內(nèi)藥企的快速發(fā)展。從早期仿制藥到首創(chuàng)藥物（First-in-class）的突破，本土創(chuàng)新力量正在重塑治療格局。例如，周彩存教授團(tuán)隊(duì)公布的依沃西單抗系列研究進(jìn)一步彰顯中國原研藥的國際競爭力。
與此同時(shí)，多學(xué)科診療（MDT）模式的普及極大優(yōu)化了治療決策流程。過去，不同學(xué)科醫(yī)生對同一患者的治療方案常存在分歧，而MDT通過整合外科、內(nèi)科、放療科等多領(lǐng)域?qū)＜乙庖?，結(jié)合患者個(gè)體特征與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定一站式、個(gè)體化方案，顯著減少診療彎路，提升療效與患者生存質(zhì)量。
在技術(shù)賦能層面，中國學(xué)者正積極探索人工智能與真實(shí)世界數(shù)據(jù)的深度融合。針對肺癌診療的垂直需求，本土化部署診療系統(tǒng)可通過整合文獻(xiàn)證據(jù)、臨床數(shù)據(jù)與專家經(jīng)驗(yàn)，構(gòu)建智能化決策支持平臺，借助DeepSeek等AI工具可高效處理醫(yī)療文檔OCR識別、長文本分析及動態(tài)數(shù)據(jù)更新，同時(shí)兼顧患者隱私保護(hù)。此類平臺不僅提供最新診療建議，還通過專家互動模塊實(shí)現(xiàn)知識實(shí)時(shí)迭代，使患者意愿、醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床經(jīng)驗(yàn)得以精準(zhǔn)匹配。未來，隨著AI技術(shù)的持續(xù)優(yōu)化，肺癌診療將邁向更高層次的“精準(zhǔn)化”與“人性化”，為患者提供從疾病控制到生存質(zhì)量提升的全周期管理支持。
4.您作為肺癌領(lǐng)域的知名專家，能否請您分享一下您的研究近況？以及作為一名外科醫(yī)生，您認(rèn)為外科手術(shù)未來將如何發(fā)展？
鐘文昭 教授
肺癌外科領(lǐng)域經(jīng)歷了從傳統(tǒng)開胸手術(shù)到微創(chuàng)技術(shù)的深刻變革。早期的開胸手術(shù)創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢，而胸腔鏡技術(shù)的普及顯著降低了手術(shù)損傷，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)的引入則進(jìn)一步提升了操作精度。借助三維高清視野與可轉(zhuǎn)腕器械，機(jī)器人手術(shù)在復(fù)雜病例（如血管粘連或淋巴結(jié)清掃）中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢，尤其適用于中央型肺癌或新輔助治療后的患者。未來發(fā)展方向之一是基于自然腔道的手術(shù)，例如通過支氣管或食管抵達(dá)病灶，結(jié)合電磁導(dǎo)航技術(shù)對早期小結(jié)節(jié)進(jìn)行精準(zhǔn)消融。強(qiáng)生、直觀復(fù)星等企業(yè)已布局相關(guān)設(shè)備，國內(nèi)企業(yè)也在探索自然腔道技術(shù)的臨床應(yīng)用。這一技術(shù)的推廣有賴于低劑量CT篩查的普及，使更多亞厘米級磨玻璃結(jié)節(jié)在早期被發(fā)現(xiàn)并實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)根治。
在手術(shù)規(guī)劃與導(dǎo)航領(lǐng)域，3D重建技術(shù)的突破正在重塑外科決策。依賴國外算法的傳統(tǒng)3D重建技術(shù)需人工勾勒血管分支，耗時(shí)長達(dá)1小時(shí)且僅能呈現(xiàn)7-8級結(jié)構(gòu)，難以滿足精準(zhǔn)需求。我們團(tuán)隊(duì)通過人工智能技術(shù)研發(fā)出“流域地形圖算法”，將重建時(shí)間縮短至3-5分鐘，并細(xì)化至22-24級血管分支。該算法基于超過3萬例數(shù)據(jù)迭代，模擬出肺段間“山脈狀”或“沙灘退潮狀”的個(gè)性化分界曲線，有利于更精準(zhǔn)地定位肺部病灶。
展望未來，人工智能與機(jī)器人技術(shù)的深度融合可能進(jìn)一步改寫外科格局。達(dá)芬奇機(jī)器人系統(tǒng)通過積累專家手術(shù)數(shù)據(jù)，或?qū)⒃谑陜?nèi)形成自主操作算法，但當(dāng)前仍以輔助角色為主。
5.本次采訪圍繞肺癌治療進(jìn)行了深入探討，您還有什么想和醫(yī)生同道及觀眾分享的？
鐘文昭 教授
肺癌治療的核心在于早期篩查和分層管理。早期肺癌通過微創(chuàng)手術(shù)或精準(zhǔn)治療可實(shí)現(xiàn)根治；中期肺癌通過免疫聯(lián)合化療和靶向治療，顯著延長生存期并降低復(fù)發(fā)率，甚至可使腫瘤完全消失；晚期肺癌則需要綜合治療手段，包括靶向治療、免疫療法、化療、放療和手術(shù)，通過控制腫瘤生長和突破耐藥限制，延長患者生存期，推動肺癌向“早期可愈、晚期可控”的慢病化目標(biāo)邁進(jìn)！
總結(jié)
百年征程，中國肺癌診療在傳承與突破中書寫了濃墨重彩的篇章。從傳統(tǒng)手術(shù)到毫米級精度的微創(chuàng)革命，從化療的“廣譜覆蓋”到靶向與免疫的“精準(zhǔn)狙擊”，治療手段逐步向精準(zhǔn)化邁進(jìn)。中國學(xué)者以臨床智慧與科研創(chuàng)新推動肺癌治療邁入新時(shí)代，中國肺癌研究已從“借鑒國際”轉(zhuǎn)向“引領(lǐng)全球”，為世界貢獻(xiàn)了“中國經(jīng)驗(yàn)”。未來，人工智能輔助決策、基因分型指導(dǎo)的個(gè)體化治療以及多學(xué)科協(xié)作模式，將加速肺癌向“可愈可控”的慢病化目標(biāo)邁進(jìn)，為更多患者點(diǎn)燃生命希望！
專家簡介
鐘文昭 教授
廣東省肺癌研究所 所長，二級教授
廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院副院長
國家萬人計(jì)劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，享受國務(wù)院特殊津貼
獲2022年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)
中國研究型醫(yī)院學(xué)會胸外科專委會 副主任委員
廣東省肺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 主任
廣東省醫(yī)學(xué)會肺部腫瘤學(xué)分會 主任委員
獲2020年廣東省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)
2023-2027年國際肺癌聯(lián)盟IASLC 常務(wù)理事
國際肺癌聯(lián)盟會刊：J Thorac Oncol associate editor
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參考文獻(xiàn)：
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