作者：seacat
3月11日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)伊那利塞（商品名：伊赫萊?）聯(lián)合哌柏西利和氟維司群，適用于內(nèi)分泌治療耐藥的PIK3CA突變，HR+/HER2-晚期乳腺癌，成為中國(guó)大陸首個(gè)獲批的PI3K抑制劑。有些非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者會(huì)發(fā)現(xiàn)自己的基因檢測(cè)報(bào)告里面也有這個(gè)PIK3CA突變，那么PIK3CA突變是怎么回事？能不能也用這個(gè)伊那利塞呢？
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四通八達(dá)的癌癥高速公路：
PI3K–AKT–mTOR 通路
PI3K是一種細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)磷酸激酶，也是 PI3K- AKT-mTOR信號(hào)通路的起點(diǎn)。它參與各種細(xì)胞功能，如細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、運(yùn)動(dòng)、遷移、侵襲、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和血管生成，這些對(duì)于腫瘤發(fā)生至關(guān)重要。
PI3K可分為I型、II型和III型，其中I型PI3K維持人類(lèi)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。它由調(diào)節(jié)亞基和催化亞基組成，可進(jìn)一步分為IA和IB型。IA類(lèi)PI3K的催化亞基包括了PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD基因分別編碼的p110α、p110β和p110δ。在乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌中，多數(shù)是PIK3CA基因發(fā)生了突變。PIK3CA基因發(fā)生突變就會(huì)導(dǎo)致I型PI3K激活，再激活下游的AKT。這個(gè)AKT激活了就麻煩了，它是個(gè)四通八達(dá)的樞紐，這個(gè)樞紐打通了，那么除了刺激細(xì)胞增殖的mTORC1激活，其他減少凋亡，促進(jìn)轉(zhuǎn)移，血管生成的通路如BAD、RHO、FOXO、都會(huì)打開(kāi)。
要堵住PI3K–AKT–mTOR 通路，最好是從起點(diǎn)PI3K入手，其次在關(guān)鍵樞紐AKT上堵住也可以，但再后面去堵mTORC效果就不好說(shuō)了，因?yàn)锳KT分出去的通路太多了。
圖一 PI3K–AKT–mTOR通路
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非小細(xì)胞肺癌的PIK3CA突變通常不是驅(qū)動(dòng)基因突變
非小細(xì)胞肺癌患者中常發(fā)現(xiàn)PIK3CA的突變和擴(kuò)增，PIK3CA的突變主要存在于外顯子9和20上，其中外顯子9上多數(shù)為E542K、E545K和E545Q突變，外顯子20上多數(shù)為H1047突變。除突變外，更常見(jiàn)的PI3KCA改變是擴(kuò)增。
一項(xiàng)針對(duì) 1144 例非小細(xì)胞肺癌患者的大型研究，使用二代測(cè)序(NGS)研究了腫瘤組織的PIK3CA突變。結(jié)果在3.7 % 的患者中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA突變，鱗狀細(xì)胞癌 (8.9%) 比腺癌 (2.9%) 更常見(jiàn)。其中E545K突變(57.1%)最常見(jiàn)，其次是 H1047R(16.7%)和 E542K(14.3%)突變。
重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)，在相當(dāng)一部分患者 (57.1%) 中，PIK3CA突變與EGFR、BRAF、ALK和KRAS等驅(qū)動(dòng)基因的致癌性改變共存。
其他研究也得到了類(lèi)似的結(jié)果，Yamamoto等人檢查了 86 種 NSCLC 細(xì)胞系和 356 個(gè)切除的非小細(xì)胞肺癌腫瘤，在 12.8% 的細(xì)胞系和 19.1% 的腫瘤中檢測(cè)到了突變或擴(kuò)增。
在該研究中，與腺癌(6.2%)患者相比，PIK3CA擴(kuò)增在鱗狀細(xì)胞癌患者 (33.1%) 中更常見(jiàn)。PIK3CA突變或擴(kuò)增的功能重要性通過(guò) Akt 活性增加得到證實(shí)，并且突變同樣與EGFR或KRAS突變并不互相排斥。進(jìn)一步的證據(jù)表明，PI3KCA擴(kuò)增的存在程度高于突變，并且主要見(jiàn)于鱗癌患者。
由于PIK3CA突變常與其他驅(qū)動(dòng)基因改變共存，因此它一般不太可能是驅(qū)動(dòng)基因，而PI3K通路的改變是耐藥機(jī)制之一，PIK3CA突變更可能是一種耐藥突變。
既然PIK3CA突變以及PI3K通路是非小細(xì)胞肺癌的耐藥機(jī)制之一，有沒(méi)有針對(duì)這一機(jī)制的靶向治療的臨床研究呢？
圖二 PI3K–AKT–mTOR通路位于EGFR、MET、ALK等下游，其改變是這些相應(yīng)靶向治療耐藥的原因之一
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針對(duì)PI3K通路改變的非小細(xì)胞肺癌臨床研究多數(shù)失敗
使用PI3K通路相關(guān)抑制劑（PI3K、AKT、mTORC抑制劑）治療非小細(xì)胞肺癌多數(shù)在2018年以前開(kāi)展，由于當(dāng)年NGS和精準(zhǔn)治療理念未普及，這些研究多數(shù)沒(méi)有精準(zhǔn)篩選具有相關(guān)突變的患者入組，為這些研究失敗埋下隱患。下面來(lái)幾個(gè)典型例子。
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Taselisib治療PI3K通路改變肺鱗癌無(wú)進(jìn)展生存期僅2.9個(gè)月
Taselisib是一種泛PI3K抑制劑，SWOG S1400B研究評(píng)估Taselisib在經(jīng)治的PI3K通路改變的肺鱗癌中的療效和安全性，前面介紹過(guò)肺鱗癌中PI3K通路改變比肺腺癌更多見(jiàn)。
結(jié)果在21例存在PIK3CA突變的患者中，只有1例患者部分緩解（客觀緩解率5%），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為2.9個(gè)月和5.9個(gè)月。這個(gè)研究證明PIK3CA突變?cè)邝[癌中雖然多見(jiàn)，但不是驅(qū)動(dòng)基因改變，即使到現(xiàn)在，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肺鱗癌存在一個(gè)明確的驅(qū)動(dòng)基因，因此肺鱗癌并不適合靶向治療。
此外，泛PI3K抑制劑Taselisib不良反應(yīng)也挺厲害，觀察到兩例可能與治療相關(guān)的死亡（一例呼吸衰竭，一例心臟驟停）；一例患者發(fā)生 4 級(jí)不良事件，11 例患者發(fā)生 3 級(jí)不良事件。
圖三 Taselisib治療PIK3CA突變肺鱗癌的腫瘤變化瀑布圖
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泛PI3K抑制劑PX-866聯(lián)合多西他賽治療未經(jīng)選擇患者不提高療效
PI3K通路改變也被視為化療耐藥機(jī)制，因此也有過(guò)PI3K抑制劑聯(lián)合化療的研究。一項(xiàng)II期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，在經(jīng)治的非小細(xì)胞肺癌患者中，泛PI3K抑制劑PX-866聯(lián)合多西他賽與多西他賽相比，療效沒(méi)有顯著差異，ORR分別為6% 和 0%，中位PFS為2個(gè)月和2.9個(gè)月，中位OS分別為7個(gè)月和9.2個(gè)月。在入組患者中很少檢出PIK3CA突變或PTEN缺失。
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未經(jīng)篩選的EGFR-TKI耐藥患者，EGFR-TKI聯(lián)合PI3K抑制劑緩解率5%左右
PI3K通路改變被認(rèn)為是EGFR-TKI耐藥機(jī)制之一，那么EGFR-TKI聯(lián)合PI3K抑制劑克服EGFR-TKI耐藥順理成章啊。有這樣的研究嗎？有，但是這些研究根本就不篩選患者是否有PIK3CA突變，WHY？TELL ME WHY！這樣的研究當(dāng)然失敗啊。
BKM-120（AN2025，Buparlisib）是一種泛PI3K抑制劑，先做了個(gè)IB期研究，聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥患者，不篩選是否有PIK3CA，只要耐藥的都可以。入組15例患者，12例做了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)6/12(50%)攜帶 T790M 突變，2/5(40%)攜帶 MET 擴(kuò)增，但沒(méi)有一個(gè)患者是 PI3KCA 突變的。好家伙，一個(gè)PI3K抑制劑的研究，入組的患者沒(méi)有一個(gè)是PI3KCA突變的，圖啥呢？療效當(dāng)然慘淡，只有1個(gè)患者部分緩解，中位PFS只有2.8個(gè)月。
BKM-120的研發(fā)方也頭鐵，根據(jù)之前的IB期研究探索出安全性較好的劑量后，還繼續(xù)做EGFR-TKI耐藥后聯(lián)合EGFR-TKI的研究，這次是聯(lián)合厄洛替尼，還繼續(xù)不篩選PIK3CA突變的患者。頭鐵能有什么好結(jié)果呢？BKM-120聯(lián)合厄洛替尼入組了37例患者，ORR只有5.4%，3個(gè)月PFS率，剛好卡在50.4%，估計(jì)PFS也就3個(gè)多月。中位OS，12.2個(gè)月。
類(lèi)似的研究還有Pilaralisib(SAR245408, XL147)，也是一種泛PI3K抑制劑，聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-TKI經(jīng)治的NSCLC，入組的35例患者，僅 1例是EGFR突變的，3例PIK3CA擴(kuò)增或突變，這樣的研究結(jié)果可想而知，只有1例患者部分緩解，14例患者疾病穩(wěn)定。
這樣的研究還有很多，還包括PI3K通路下游的AKT抑制劑（MK-2206）、mTORC抑制劑（依維莫斯），沒(méi)有一個(gè)成功的，反映了當(dāng)年對(duì)精準(zhǔn)治療認(rèn)識(shí)的缺乏，把靶向藥當(dāng)化療用，所以這些研究的失敗不代表PI3K抑制劑這條路不通。下面我們可以看一個(gè)PI3K抑制劑精準(zhǔn)治療的成功例子。
圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)
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阿培利司治療PIK3CA突變非小細(xì)胞肺癌
1例56歲非吸煙女性確診早期肺腺癌，2016年12月手術(shù)，術(shù)后很快就發(fā)現(xiàn)雙肺結(jié)節(jié)，切除腫瘤的NGS基因檢測(cè)顯示，存在KRAS G12V突變、雄激素受體（AR）突變、RET突變、PIK3CA突變（H1047R），PIK3CA擴(kuò)增、以及EPHA2突變、POLD突變、JAK2擴(kuò)增。
2017年1月患者接受培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗治療，這是當(dāng)時(shí)沒(méi)有EGFR\ALK改變NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但2017年3月患者就疾病進(jìn)展。之后患者接受納武利尤單抗（PD-1單抗，O藥）單藥治療，5個(gè)月后，2017年9月患者疾病進(jìn)展，這時(shí)在O藥基礎(chǔ)上增加了伊匹木單抗（CTLA-4單抗），治療2個(gè)周期后，2017年11月再次確認(rèn)疾病進(jìn)展。
2018年2月，患者接受單藥長(zhǎng)春瑞濱化療作為三線(xiàn)治療，5個(gè)月后的2018年6月耐藥進(jìn)展。2018年7月患者接受cobimetinib（MEK抑制劑）作為四線(xiàn)治療，療效為疾病穩(wěn)定，但毒性明顯，因此在2018年11月停藥。
2019年2月開(kāi)始吉西他濱單藥化療，2019年5月療效評(píng)估為疾病進(jìn)展。當(dāng)時(shí)進(jìn)行液體活檢，NGS結(jié)果顯示為與先前一樣的PIK3CA突變（H1047R），未檢出其他基因改變。由于患者當(dāng)時(shí)體感良好，因此并未繼續(xù)治療，而是空窗。
圖四 PIK3CA突變患者治療歷程與基因檢測(cè)結(jié)果，藍(lán)色為化療，綠色為靶向治療，黃色為免疫治療，紅色菱形為疾病進(jìn)展、黃色菱形為毒性、黑色菱形為死亡
2020年2月，患者開(kāi)始六線(xiàn)治療，藥物為BYL719，這個(gè)其實(shí)就是2019年美國(guó)上市的PI3Kα抑制劑的阿培利司（alpelisib）。患者接受阿培利司治療后癥狀迅速改善，咳嗽和痰都明顯減少。3個(gè)月后CT檢查顯示腫瘤縮小，出現(xiàn)空洞，結(jié)節(jié)也變淡。2個(gè)月后，即2020年6月，患者出現(xiàn)癥狀?lèi)夯珻T檢測(cè)顯示疾病進(jìn)展。就是說(shuō)阿培利司療效維持了約5個(gè)月。
圖五 患者接受阿培利司治療前后CT影像，M為最大病灶
阿培利司耐藥后，患者接受卡鉑+紫杉醇化療，癥狀和影像檢測(cè)顯示輕微改善，但患者很快因?yàn)閲?yán)重過(guò)敏反應(yīng)停用卡鉑，保留紫杉醇單藥，減量，進(jìn)行節(jié)拍化療，維持了15個(gè)月，于2021年9月因累積毒性停藥。
此時(shí)，肺部其中一個(gè)病灶進(jìn)行活檢，NGS檢測(cè)結(jié)果顯示新出現(xiàn)MET 外顯子14跳躍突變，和原來(lái)一樣的PIK3CA突變（H1047R）、以及與最初檢查結(jié)果一樣的KRAS G12V突變、RET突變。此外還有新出現(xiàn)的CDH1突變、SMARCA4(R1244H)突變。
針對(duì)MET外顯子14跳躍突變，患者在2021年12月開(kāi)始了MET抑制劑卡馬替尼治療，但并沒(méi)有明顯的臨床改善，患者于2022年2月逝世。
上述病例在多線(xiàn)治療后，依據(jù)NGS結(jié)果針對(duì)PIK3CA突變進(jìn)行PI3K抑制劑治療，取得明顯療效，癥狀迅速改善，療效維持了5個(gè)月。療效維持不長(zhǎng)，可能是因?yàn)榛颊哌€有其他的驅(qū)動(dòng)基因，比如KRAS G12V突變，以及新出現(xiàn)的MET外顯子14跳躍突變，而患者接受卡馬替尼療效不佳也可能是因?yàn)橥瑫r(shí)存在PIK3CA突變，如果卡馬替尼聯(lián)合阿培利司，患者或者能多支撐一些時(shí)間，然后有機(jī)會(huì)接受泛KRAS抑制劑的靶向治療。
圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)
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伊那利塞的優(yōu)勢(shì)
PIK3CA突變多數(shù)不是驅(qū)動(dòng)基因，因此PI3K抑制劑需要聯(lián)合其他針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的藥物才會(huì)有較好的療效。但先前的泛PI3K抑制劑毒性較大，限制其應(yīng)用。僅針對(duì)PI3Kα的阿培利司，毒性也比較明顯，聯(lián)合氟維司群治療乳腺癌有25%的停藥率。因此臨床上亟待更高效低毒的PI3K抑制劑。
伊那利塞（Inavolisib）是新型高選擇性PI3Kα抑制劑，與其他PI3K抑制劑相比具有更高的效力且選擇性抑制PI3Kα，而且，伊那利塞還可特異性降解PI3Kα突變體，使PI3K異常表達(dá)信號(hào)通路無(wú)法被激活，從而實(shí)現(xiàn)PI3K通路持續(xù)抑制，而阿培利司并不能降解PI3Kα突變體。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，臨床前研究提示伊那利塞相比阿培利司對(duì)PIK3CA突變抑制更精準(zhǔn)更高效更持久，而且不良反應(yīng)更少。而在實(shí)際臨床試驗(yàn)中，伊那利塞聯(lián)合氟維司群和哌柏西利的停藥率只有6.8%，遠(yuǎn)低于阿培利司聯(lián)合氟維司群。
綜上，伊那利塞是很有潛力用于PIK3CA突變NSCLC，不過(guò)目前基因泰克沒(méi)有伊那利塞用于肺癌的研究計(jì)劃。伊那利塞治療PIK3CA突變NSCLC效果如何，只能從真實(shí)世界中收集病例進(jìn)行分析。
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