在過去的幾十年里，抑郁癥患病率持續(xù)上升，成為全球致殘的首要原因，其發(fā)病機制復(fù)雜且異質(zhì)性高，且傳統(tǒng)基于"單胺缺乏假說"的抗抑郁藥物療效有限，超過三分之一患者對一線治療反應(yīng)不足。
近年來，“腸-腦軸”研究取得突破性進展，腸道菌群與抑郁癥的因果關(guān)系被證實，糞菌移植（FMT）和特定益生菌（“精神益生菌”）展現(xiàn)出顯著抗抑郁效果。吲哚-3-乳酸（ILA）作為一種由雙歧桿菌合成的代謝產(chǎn)物，已被發(fā)現(xiàn)具有抗抑郁效果。然而，關(guān)于ILA的合成機制及其在抗抑郁作用中的具體機制仍不夠明確。Aldh（芳香乳酸脫氫酶）基因被認為是ILA合成的關(guān)鍵因素，但其具體功能尚需進一步探討。
2024年10月，Cell reports Medicine雜志發(fā)表題為Bifidobacteria with indole-3-lactic acid-producing capacity exhibit psychobiotic potential via reducing neuroinflammation的研究論文，本文創(chuàng)新性地結(jié)合了基因敲除技術(shù)、微生物組學(xué)、代謝組學(xué)以及轉(zhuǎn)錄組分析，精準(zhǔn)定位了雙歧桿菌中Aldh基因在ILA合成及抗抑郁效果中的關(guān)鍵作用，并通過AhR信號通路深入探究了ILA減輕神經(jīng)炎癥的分子機制。
基因篩選與功能預(yù)測：首先，作者通過全基因組比對和代謝途徑分析，識別出在雙歧桿菌Bre1025中可能參與色氨酸代謝的候選基因Aldh。
Aldh基因功能的驗證：作者進行了基因敲除實驗，發(fā)現(xiàn)野生型雙歧桿菌能夠有效地將色氨酸轉(zhuǎn)化為ILA，而缺失Aldh基因的突變體則完全喪失了這一轉(zhuǎn)化能力，并且其抗抑郁效果顯著降低。
在行為學(xué)測試中，野生型干預(yù)使小鼠強迫游泳和懸尾不動時間分別減少42%和35%，然而，Aldh基因敲除突變體則沒有顯示出任何抗抑郁效果，直接補充ILA可模擬野生型菌株的抗抑郁效果。該結(jié)果不僅表明ILA的合成能力是雙歧桿菌發(fā)揮抗抑郁作用的核心因素，更建立了“細菌基因-代謝產(chǎn)物-宿主行為”的完整因果鏈條。
分子機制探討：在體外神經(jīng)干細胞（NE-4C）和小膠質(zhì)細胞（BV-2）模型中，ILA能夠激活芳香烴受體（AhR）信號通路。具體表現(xiàn)為ILA處理能夠顯著提高AhR及其下游靶基因CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1的表達水平，進而上調(diào)下游抗炎細胞因子IL-22的表達。當(dāng)使用AhR特異性抑制劑CH-223191處理時，ILA的抗炎和神經(jīng)保護作用被完全阻斷。
本文獻揭示了Aldh基因在雙歧桿菌合成ILA過程中的關(guān)鍵作用，以及ILA在抗抑郁效果中的重要性，此外，研究還揭示了ILA通過AhR信號通路來減輕神經(jīng)炎癥，從而進一步發(fā)揮其抗抑郁作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅闡明了微生物-腸-腦軸中基因-代謝物-神經(jīng)調(diào)控的分子機制，更為開發(fā)基于ILA或產(chǎn)ILA菌株的抗抑郁療法提供了理論依據(jù)。
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