大腦被包裹在頭骨中，安坐于脊椎之上，其運行機制極為精密。進入大腦的營養(yǎng)物質受到嚴格篩選，必須通過血腦屏障，而大腦外部還有一套復雜的保護性膜結構。這片“特權”空間中隱藏著超過一個未解之謎：既然外部物質如此難以進入大腦，那廢物又是如何被排出的呢？
大腦的代謝水平在全身器官中名列前茅，而高代謝必然伴隨著副產品的產生，需要及時清除。在身體其他部位，血管旁都有淋巴管系統(tǒng)相伴運行。那些已完成使命的分子會進入這些充滿液體的管道，并最終被送往淋巴結處理。但大腦中的血管卻沒有類似的排出口——數百公里長的血管網絡穿梭于這個密集且高效運作的組織中，似乎沒有配套的廢物處理系統(tǒng)。
不過，大腦中的血管周圍存在著開放的、充滿液體的空隙。近幾十年來，這些空隙中的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）引起了科學界的廣泛關注。伯爾尼大學研究腦脊液系統(tǒng)的史蒂文·普魯克斯（Steven Proulx）表示：“也許腦脊液在大腦中就像是一條高速公路，可以實現各種物質的流動或交換?！?/p>
最近，《細胞》期刊發(fā)表的一篇論文，報告了關于大腦周圍以及其隱藏腔隙中液體動態(tài)的新發(fā)現。由羅切斯特大學的神經學家麥肯·內德高（Maiken Nedergaard）領導的團隊提出：大腦血管緩慢的泵動作用是否可能推動液體在細胞之間、甚至穿過細胞流動，從而形成某種排廢系統(tǒng)？在小鼠模型中，研究人員將一種發(fā)光染料注入腦脊液，并通過操控血管壁觸發(fā)泵動效應，隨后在大腦中觀察到染料濃度迅速上升。他們得出結論：血管的這種運動可能足以推動腦脊液，甚至攜帶廢物在大腦中長距離移動。
這個團隊進一步提出了自己的解釋。由于這種泵動不同于心臟跳動產生的脈搏，而且經常在睡眠過程中被觀察到，他們推測這也許能解釋為什么睡眠令人恢復精力。不過，這一假說并非所有科學家都認同。對于大腦內液體流動是否具有明確功能這一點，許多研究人員認為，真相仍舊難以捉摸。
大腦的“排水系統(tǒng)”
在大腦中央，有幾處被液體充滿、如同黑暗中水池般的空腔，稱為“腦室”。腦脊液從腦室壁慢慢滲出，然后開始流動。在壓力作用下，它會在顱內其他地方釋放出來，流向頸部，最終進入脊柱。
科學家們早在一個多世紀前就發(fā)現，當人死亡的瞬間，腦脊液會從脊柱反向流入大腦。這說明在活體狀態(tài)下，大腦必須以某種方式維持這股流動，但其究竟是如何流動、流向何處，目前仍然是個謎。任何關于腦脊液流向的箭頭圖示，都不能被視為完全正確。
瑞典卡羅林斯卡學院血管生物學教授克里斯特·貝茨霍爾茨（Christer Betsholtz）表示：“大家都認同這里一定存在某種流動機制。大腦每天在腦室中產生大約半升腦脊液，這些液體必須被排出。而人們至今仍在爭論它究竟是從哪里排出的。”
另一個仍在爭論中的問題是：腦脊液在排出過程中是否“捎帶”了廢物？如果是，又是如何實現的？已有證據表明，至少小分子可以在細胞之間的空隙中擴散，最終進入腦脊液并隨之被帶出大腦。事實上，一些研究者認為，這整個系統(tǒng)主要是靠被動擴散在運行。
然而，2012 年，內德高團隊的研究結果提出了一種更“主動”的機制。當時她的實驗室博士后、神經學家杰弗里·伊利夫（Jeffrey Iliff）與她和其他同事一起，將示蹤劑注入腦脊液中，觀察其快速到達大腦其他區(qū)域。他們提出：血管周圍的空隙與大腦深處的更小空隙（即細胞之間）是相通的。而腦脊液可能通過星形膠質細胞進入這些空隙。在那里，液體可能“卸下一些分子、帶走另一些”，然后重新回到血管周圍空間，最終將廢物排出大腦。而這一切的流動背后，可能有一種尚不清楚的驅動力。
這一設想令人耳目一新。內德高后來進一步提出，這一現象可能還與另一個神秘問題有關——為什么睡眠會讓人恢復精力。在 2013 年的一篇論文中，她的團隊指出，在睡眠或麻醉狀態(tài)下的老鼠，其腦脊液流動比清醒時更為活躍——這也許意味著，睡眠期間腦脊液正在“沖洗”大腦中的廢物。這一過程甚至被媒體形容為“大腦清洗”（brainwashing），也可能部分解釋了為什么人類必須睡覺，以及為什么一夜好眠后會感覺煥然一新。
“我堅信，睡眠的恢復作用并非主要是為了記憶鞏固?！眱鹊赂哒f，“也許有一部分是，但真正關鍵的是睡眠的‘清潔工作’功能。”
自那以來，支持這一“大腦排廢”理論——即所謂“類淋巴系統(tǒng)假說”（glymphatic hypothesis）的論文大量涌現。這一理論令人印象深刻，但對某些專注于大腦血管系統(tǒng)的研究者來說，它也引發(fā)了一些質疑。
加州大學舊金山分校研究體液流動的名譽教授艾倫·韋克曼（Alan Verkman）就指出，該理論中的某些方面在物理上并不可信——例如所謂的允許液體進入的通道，其結構根本無法承擔這一功能。貝茨霍爾茨也表示，目前沒有證據顯示液體真的在流入那些從大腦延伸出的血管周圍空間。
盡管如此，許多研究者仍然愿意接受“類淋巴系統(tǒng)假說”。加州大學舊金山分校醫(yī)學院的唐納德·麥克唐納（Donald McDonald）指出，這是因為該假說恰好填補了我們對大腦了解中的空白。他個人并不完全相信這一理論，但也承認它廣受歡迎，因為它“剛好填補了未解之謎的空間”。
潮起潮落
想象一個密封的水瓶。如果你想研究瓶中水的自然狀態(tài)，你就必須在瓶子上打一個洞——而這正是研究腦脊液流動的科學家們所面臨的困境。麻省理工學院神經科學教授勞拉·劉易斯（Laura Lewis）說：“當你研究一種液體并在系統(tǒng)中打一個洞時，其實你已經改變了整個系統(tǒng)?！?/strong>液體動力學非常容易受到外部干預的影響。而且，活體動物的一些基本生命活動，比如呼吸和心跳，也會直接影響液體的流動。
因此，要為這一領域中的新假說建立有說服力的證據基礎，是一件非常復雜的事情。在內德高團隊最近發(fā)表在《細胞》期刊的論文中，他們嘗試探討一個極具吸引力的聯系——不僅解釋了腦脊液是如何在腦細胞之間被“泵送”的，還將這一過程與睡眠狀態(tài)聯系起來。
在實驗中，研究人員給小鼠實施了手術，在其大腦內植入了傳感器、電線和導管——這就像是給那個“水瓶”開了一個觀測窗口。他們的目標是在大腦某個位置注入示蹤染料，然后觀察其在小鼠睡眠期間的振蕩和動態(tài)流動。
數據顯示，在小鼠進入非快速眼動（NREM）睡眠階段時，示蹤染料的濃度呈現出一種有節(jié)奏的波動。根據該論文第一作者娜塔莉·霍格蘭德（Natalie Haugland）的說法，從位于大腦表面上方的傳感器可以看到這種波浪式的升降模式，“它就像一股波流?！?/p>
那么，這種有節(jié)奏的流動由什么驅動呢？研究人員聯想到一種叫去甲腎上腺素的神經遞質，它能引起血管收縮。內德高指出：“去甲腎上腺素在控制血流方面非常有名?！?/strong>他們認為，血管在收縮和放松過程中可能對周圍的腦脊液施加了足夠的壓力，從而推動其穿過大腦組織。
更有趣的是，NREM 睡眠階段去甲腎上腺素的水平本身也會有節(jié)律性波動。這種神經遞質也許正是將兩種現象——腦脊液的物理流動和睡眠中“大腦清洗”——聯系起來的關鍵。
團隊隨后設計了一種基因工程小鼠，可以控制其體內去甲腎上腺素的分泌。結果發(fā)現，當該神經遞質水平升高時，大腦中的腦脊液總量也隨之升高，這表明它確實在某種程度上改變了腦脊液的流動方式。
接著，為了驗證血管“泵動”是否真的可以推動腦脊液流動，研究人員又改造了一種可以直接操控血管壁的小鼠模型。他們不是讓血管自然地緩慢泵動，而是人為地加快了頻率——將原本每 50 秒一次的節(jié)奏加快到每 10 秒一次?；舾裉m德表示，當他們這樣操作時，確實在受到刺激的那一小塊大腦區(qū)域內，增強了腦脊液的流動。這是一個非常局部的效應……其他大腦區(qū)域并沒有變化。”
對內德高、霍格蘭德及其同事來說，這些發(fā)現建立起了三者之間的聯系：去甲腎上腺素、血管的物理運動，以及腦脊液在大腦中的流動。內德高也強調，這些結果與她團隊早前發(fā)現的“睡眠期間大腦廢物清除增加”是一致的。
“我們一直在尋找為什么‘類淋巴系統(tǒng)’主要在睡眠中起作用的原因?！眱鹊赂哒f，“而這篇論文其實就是在說：我們現在找到了這個‘發(fā)動機’——也就是我們如何在睡眠中洗凈大腦的驅動力?！?/p>
不過，對于這一理論的批評者來說，仍有太多未解之處。
壓力之下
麥克唐納指出，這項研究非常復雜，涉及大量精細的技術手段。不過，他擔心內德高是在“倒推”——也就是說，她是在尋找一種能夠支持自己假說的解釋，而不是客觀探索系統(tǒng)本身的真實運作方式。他說：“在這篇論文中，解釋和數據之間的界限并不清晰。很早的部分，他們的解釋就被當作了事實數據。”他舉例指出，那些展示流體動態(tài)的示意圖，在他看來缺乏足夠的數據支持。
普魯克斯則質疑，示蹤染料是否真的是通過某種“主動”力量移動的。他指出，這種分子非常小，完全可能是通過擴散在移動。他設想了一種實驗：使用內德高實驗室曾用過的技術，將更大的分子注入腦脊液中。如果去甲腎上腺素節(jié)律性釋放的時間點，正好對應某種大分子示蹤劑出現在大腦表面的傳感器上，那將是一個非常有趣的發(fā)現。“這才是我希望看到的結果，”他說。對他來說，這樣的實驗會比目前的研究更清晰地建立起去甲腎上腺素與腦脊液流動之間的因果聯系。
對內德高研究的批評之所以較為尖銳，部分原因在于她的理論目前是關于腦脊液流動最具影響力的主流假說。當然，這一局面也可能會隨著其他科學家提出可驗證的新想法而改變。另一個復雜因素是，“類淋巴系統(tǒng)”這個術語本身也存在定義上的分歧。勞拉·劉易斯（Laura Lewis）說：“有些人說‘類淋巴系統(tǒng)’指的是大腦的廢物清除系統(tǒng)；而另一些人則認為它是一個非常具體的機制模型?！彼a充道：“我們可以肯定的是，大腦確實需要一個廢物清除機制……關鍵在于探索它到底是怎樣的，它是如何運作的?！?/p>
目前在牛津大學擔任博士后研究員的霍格蘭德也很清楚“類淋巴系統(tǒng)假說”存在爭議。“它確實受到了一些批評。我自己也不確定我們是否理解得足夠準確?！彼f，“但不管誰提出了什么樣的假說，只要大家都在努力搞清楚它是怎么運作的——這都會推動整個領域的發(fā)展，帶來更多知識?！?/p>
“研究結果就是研究結果。它們揭示了一些生物學上的現象?！彼^續(xù)說道，“我們提出了很多問題，而我們可能并不總是善于提出這些問題，因為我們還不真正了解它的全貌?！?/p>
普魯克斯表示：“沒人真正知道顱骨內的大腦是怎么清除廢物的。有些人以為自己知道，但我覺得我們還不知道?！?/p>
作者：Veronique Greenwood
譯者：EY
原文：https://www.quantamagazine.org/the-mysterious-flow-of-fluid-in-the-brain-20250326/
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