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【導(dǎo)讀】中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）在癌癥轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。然而，NET 介導(dǎo)的三陰性乳腺癌（TNBC）肺轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制仍不清楚。

3月28日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“C-FOS promotes the formation of neutrophil extracellular traps and the recruitment of neutrophils in lung metastasis of triple-negative breast cancer”，本研究表明抑制 c-FOS 能夠抑制三陰性乳腺癌（TNBC）的腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移。從機(jī)制上講，c-FOS 通過與 PAD4 啟動子區(qū)域結(jié)合促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞外網(wǎng)（NETs）的形成。此外，ROS-p38 通路的激活進(jìn)一步增強(qiáng)了 c-FOS 的表達(dá)。c-FOS 的高表達(dá)還促進(jìn)了炎癥因子的表達(dá)，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞的募集。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明，應(yīng)用 T5224 能夠有效抑制 NETs 的形成，從而抑制肺轉(zhuǎn)移和腫瘤生長。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03370-2#Sec32

研究背景

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，也是全球女性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，對女性的健康和生命構(gòu)成重大威脅。三陰性乳腺癌（TNBC）約占乳腺癌病例的 20%，其特點(diǎn)是生存率低、轉(zhuǎn)移率高以及缺乏有效的治療靶點(diǎn)，也被稱為“最毒乳腺癌”。因此，進(jìn)一步探究 TNBC 的轉(zhuǎn)移機(jī)制，尤其是腫瘤微環(huán)境中的復(fù)雜相互作用，已成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

中性粒細(xì)胞是血液中數(shù)量最多的白細(xì)胞類型，在人體免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。中性粒細(xì)胞能夠形成由 DNA 鏈和相關(guān)蛋白水解酶組成的中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs），主要用于捕獲和消滅病原體。然而，轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞形成 NETs，從而支持腫瘤轉(zhuǎn)移。

T5224靶向c-FOS治療可有效控制TNBC的進(jìn)展和中性粒細(xì)胞浸潤

研究人員旨在評估靶向c-FOS 的治療是否能有效抑制乳腺癌的發(fā)展。首先，研究人員利用 4T1 細(xì)胞構(gòu)建三陰性乳腺癌原位腫瘤模型，并通過腹腔注射給予抑制劑。結(jié)果表明，T5224 和 DNase I 治療均能有效減緩腫瘤生長。研究人員發(fā)現(xiàn)，在預(yù)先用 PMA 處理的模型中，T5224 的治療效果更佳。免疫組化染色顯示，預(yù)先用 PMA 處理的小鼠中 Ly6G 的陽性率顯著降低。這一趨勢也在組織 MPO、CitH3 和 c-FOS 的免疫熒光染色結(jié)果中得到體現(xiàn)。接下來，研究人員通過尾靜脈注射 4T1 細(xì)胞構(gòu)建三陰性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型，并用 T5224 進(jìn)行治療。研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用 T5224 以及在 PMA 預(yù)處理后使用 T5224 均能有效減輕乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。與對照組相比，治療組轉(zhuǎn)移性腫瘤中 Ly6G、MPO、CitH3 和 c-FOS 的陽性率顯著降低。最后，為了闡明 c-FOS 靶向治療在腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移中的機(jī)制，研究人員評估了腫瘤的增殖能力、血管密度和細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果表明，c-FOS 靶向治療有效降低了腫瘤中 Ki67 的陽性率，抑制了血管生成，并增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，在肺轉(zhuǎn)移性腫瘤中也觀察到了類似的趨勢。總之，這些數(shù)據(jù)證實(shí)了 c-FOS 對腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，這表明 c-FOS 可能是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的治療靶點(diǎn)。

靶向 c-FOS 治療能夠抑制腫瘤生長和肺部轉(zhuǎn)移

結(jié)論

總之，本研究表明，c-FOS 可通過 ROS-p38-cFOS-PAD4 通路促進(jìn)三陰性乳腺癌（TNBC）中NETs的形成。該通路還促進(jìn) MIP-1α 和 IL-1ra 以及其他炎癥因子的表達(dá)，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集，形成預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境。靶向c-FOS 的治療可改善腫瘤微環(huán)境，從而抑制腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移，但仍需進(jìn)一步研究和臨床試驗(yàn)。因此，靶向 c-FOS/NETs 通路的研究為發(fā)現(xiàn) TNBC 的免疫治療靶點(diǎn)提供了理論參考。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03370-2#Sec32

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