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【寫在前面】：本期推薦的是由廣東醫(yī)科大學(xué)大數(shù)據(jù)挖掘與精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-廣東醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院、暨南大學(xué)生物活性分子與藥物毒性評價(jià)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Theranostics(IF12.4）的一篇文章，揭示隱丹參酮靶向平滑肌細(xì)胞Keap1-Nrf2-GSDMD焦亡軸預(yù)防腹主動(dòng)脈瘤形成。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Targeting the smooth muscle cell Keap1-Nrf2-GSDMD-pyroptosis axis by cryptotanshinone prevents abdominal aortic aneurysm formation

理由：腹主動(dòng)脈瘤（AAA）是一種炎癥性致命的主動(dòng)脈疾病，目前缺乏任何有效的藥物。隱丹參酮（CTS）是一種重要且廉價(jià)的生物活性物質(zhì)，來源于丹參，丹參是一種著名的中草藥，通過其強(qiáng)大的抗炎特性治療心血管疾病。然而，CTS對AAA形成的治療作用尚不清楚。

方法：為了研究CTS對AAA的治療效果，采用了多種實(shí)驗(yàn)方法，主要包括AAA小鼠模型建立、實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、RNA測序、蛋白質(zhì)印跡、共免疫沉淀、掃描/透射電子顯微鏡（SEM/TEM）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、海馬分析、免疫組織化學(xué)和共聚焦成像。

結(jié)果：在這項(xiàng)研究中，我們證明CTS抑制了輸注Ang II的載脂蛋白E敲除（ApoE-/-）小鼠AAA的形成。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和全轉(zhuǎn)錄組測序分析的結(jié)合表明，血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）中Keap1-Nrf2通路的激活和程序性細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)與CTS的抗AAA作用密切相關(guān)。從機(jī)制上講，CTS促進(jìn)了Nrf2靶基因的轉(zhuǎn)錄，特別是Hmox-1，這阻止了NLRP3和GSDMD在VSMC中引發(fā)的焦亡的激活，從而減輕了VSMC炎癥并維持了VSMC收縮表型。隨后，通過利用分子對接，結(jié)合細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移分析（CETSA）和等溫滴定量熱法（ITC），在CTS和Keap1之間的Arg415處建立了一個(gè)特定的結(jié)合位點(diǎn)。為了確認(rèn)結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)行了定點(diǎn)突變，有趣的是，Arg415突變消除了CTS與Keap1-Nrf2蛋白之間的結(jié)合，并消除了CTS的抗氧化和抗焦亡作用。此外，小鼠VSMC特異性Nrf2敲除顯著逆轉(zhuǎn)了CTS在AAA中的保護(hù)作用和CTS對VSMC焦亡的抑制作用。

結(jié)論：天然來源的CTS通過靶向VSMCs中的Keap1-Nrf2-GSDMD焦亡軸，顯示出作為AAA治療藥物的良好療效。

圖文摘要

【前言】

腹主動(dòng)脈瘤（AAA）是一種致命的疾病，其特征是腹主動(dòng)脈局部增大，易發(fā)生臨床緊急破裂，死亡率超過65%。迄今為止，開放式手術(shù)和血管內(nèi)支架移植物修復(fù)是AAA治療的主要手段，而AAA尚無藥物治療。因此，了解其發(fā)病機(jī)制、進(jìn)一步確定新的治療靶點(diǎn)和開發(fā)藥物干預(yù)措施迫在眉睫。

隱丹參酮（CTS；PubChem CID:160254；分子式：C19H20O3）是一種主要的親脂性活性成分，來源于植物丹參，這是一種著名的草藥，傳統(tǒng)上在亞洲用于治療一系列疾病，特別是心腦血管疾病。我們之前已經(jīng)證明，CTS通過阻斷Smad2/3和STAT3信號通路來預(yù)防肺纖維化。此外，在ApoE-/-小鼠中，CTS通過減少內(nèi)皮細(xì)胞（EC）中凝集素樣ox-LDL受體-1（LOX-1）的表達(dá)和抑制NF-κB的活化，顯著減少了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，并提高了斑塊的穩(wěn)定性。盡管CTS顯示出顯著的生物學(xué)和藥理學(xué)特性（如抗炎、抗氧化和抗纖維化）和心血管保護(hù)作用（如抗動(dòng)脈粥樣硬化），但CTS在AAA中的潛在功能和潛在分子機(jī)制仍有待研究。

【結(jié)果部分】

1.CTS抑制Ang II誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠AAA形成。

2.CTS在體外AAA模型中協(xié)調(diào)VSMC表型、炎癥、ROS產(chǎn)生和線粒體功能。

3.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合RNA-seq分析表明，CTS激活Keap1-Nrf2-HO-1通路并抑制細(xì)胞死亡通路。

4.CTS激活VSMCs中的Keap1-Nrf2-HO-1通路以預(yù)防AAA。

5.CTS抑制VSMC焦亡以預(yù)防AAA。

6.CTS直接結(jié)合Keap1的Arg415殘基以激活Nrf2。（）

7.CTS在Arg415處與Keap1結(jié)合，通過激活Nrf2和抑制TNF-α處理的VSMCs中的焦亡來減少ROS的產(chǎn)生。

8.Nrf2抑制逆轉(zhuǎn)CTS的體外保護(hù)作用。

9.VSMC特異性Nfe2l2敲除可消除CTS在Ang II誘導(dǎo)的小鼠AAA模型中的保護(hù)作用。

10.SMC特異性Nfe2l2敲除消除了CTS在體內(nèi)抗炎、抗氧化和抑制MMP活性和生成的作用。

【結(jié)論與討論】

在這項(xiàng)工作中，我們首次描述了CTS對AAA的保護(hù)作用，并對CTS抑制AAA的精確機(jī)制提供了一些見解。CTS通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和焦亡來預(yù)防AAA，同時(shí)通過Arg415與Keap1的競爭性結(jié)合激活Keap1-Nrf2信號軸來維持ECM平衡和VSMC收縮表型。我們的研究表明，CTS可能被開發(fā)為治療AAA的有前景的藥物療法。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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