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全文概要

非小細胞肺癌

EGFR突變

1.LAURA研究：III期，3期不可切除根治性放化療后奧希替尼維持，OS有獲益趨勢

2.MARIPOSA研究：III期，一線，埃萬妥單抗+拉澤替尼 vs 奧希替尼，OS至少延長12個月

EGFR-TKI耐藥

3.ORCHARD研究：II期，奧希替尼+Dato-DXd，助力突破耐藥后治療困境

4.SAVANNAH研究：II期，MET高擴增/過表達，賽沃替尼+奧希替尼，PFS高達7.5個月

HER2突變

5.SOHO-01研究：I/II期，a.未接收過HER2靶向治療，ORR達70.5%，DOR為8.7個月；b.接受過ADC治療，ORR為35.3%，DOR為9.5個月

KRAS G12C

6.KROCUS研究：II期，一線，氟澤雷塞+西妥昔單抗，ORR為80%、DCR為100%

免疫治療

7.KEYNOTE-799研究：II期，3期不可切除“K藥+同步放化療”，OS高達56.7個月

非小細胞肺癌-靶向治療

EGFR突變

LAURA研究

在雙盲III期LAURA研究中，與安慰劑相比，根治性放化療（CRT）后使用奧希替尼治療，可顯著提高不可切除III期EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的無進展生存期（PFS）（HR=0.16；95%CI：0.10-0.24；P<0.001），基于該研究結(jié)果奧希替尼也獲得批準用于這一人群。期中分析時OS的HR為0.81（95%CI：0.42-1.56；P=0.53），無統(tǒng)計學(xué)顯著性（成熟度20%）。本次會議報道了LAURA研究最新的OS和后續(xù)治療數(shù)據(jù)。

研究設(shè)計

在數(shù)據(jù)截止日期（2024年11月29日），奧希替尼組和安慰劑組分別有74例（52%）vs. 69例（95%）患者停止接受研究治療，其中54例（73%）vs. 60例（87%）接受了后續(xù)治療。最常見的后續(xù)治療為EGFR-TKI（在任何隊列中），奧希替尼組有37例（50%）接受了EGFR-TKI，安慰劑組有60例（87%）接受了EGFR-TKI，兩組分別有28例（38%）vs. 15例（22%）接受了化療，分別有28例（38%）vs. 7例（10%）接受了放療。數(shù)據(jù)截止時，奧希替尼組和安慰劑組分別有40例（28%）vs. 26例（36%）死亡。與期中分析相比，奧希替尼和安慰劑的OS獲益（成熟度31%）有改善趨勢，中位OS分別為58.8個月（95%CI：54.1-NC）和54.0個月（95%CI：42.1-NC），HR為0.67（95%CI：0.40-1.14），盡管安慰劑組有78%患者接受了后續(xù)的奧希替尼治療。最后，研究者將在數(shù)據(jù)達到大約60%的成熟度時，報告最終的OS結(jié)果。

MARIPOSA研究

Amivantamab（埃萬妥單抗）是一種具有免疫細胞導(dǎo)向活性的全人源EGFR-MET雙特異性抗體，既可以與腫瘤細胞外的EGFR和c-MET位點結(jié)合，還可以通過Fc介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)等機制殺傷腫瘤細胞。因此，埃萬妥單抗與小分子EGFR-TKI的聯(lián)合可以實現(xiàn)EGFR通路上下游以及MET旁路的三方面阻斷，從而更強地抑制腫瘤并延遲耐藥時間。MARIPOSA研究評估了埃萬妥單抗+拉澤替尼對比奧希替尼或拉澤替尼一線治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效和安全性。

研究設(shè)計

此前發(fā)表于《NEJM》的研究數(shù)據(jù)顯示，該試驗已達到主要終點：相較于奧希替尼單藥組，埃萬妥單抗+拉澤替尼組中位無進展生存期（PFS）顯著延長（23.7個月 vs 16.6個月；HR0.70；95%CI 0.58-0.85；P<0.001）。本次會議最新披露的總生存期（OS）數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪37.8個月時，相較于奧希替尼單藥組，埃萬妥單抗+拉澤替尼組中位總生存時間（OS）至少延長12個月（未達到 vs 36.7個月；HR0.75；95%CI 0.61-0.92；P<0.005）。

其他關(guān)鍵數(shù)據(jù)：1）至癥狀性進展時間（TTSP）：聯(lián)合組和奧希替尼組分別為：43.6個月 vs 29.3個月（HR=0.69；P<0.001）。2）顱內(nèi)無進展生存期（icPFS）：中位icPFS：聯(lián)合組和奧希替尼組分別為25.4個月 vs 22.2個月（HR=0.79；P=0.07）；3年icPFS率：聯(lián)合組和奧希替尼組分別為36% vs 18%（顯著差異）。3）治療交叉與后續(xù)治療：試驗不允許奧希替尼組交叉至聯(lián)合組，但兩組患者后續(xù)治療比例相近，聯(lián)合組74%接受后續(xù)治療（化療56%、TKI 39%），奧希替尼組76%接受后續(xù)治療（化療67%、TKI 28%）。

關(guān)于EGFR突變NSCLC一線治療的爭議：埃萬妥單抗面臨的最大挑戰(zhàn)是其毒性，盡管聯(lián)合組可以至少延長12個月生存時間，但未交叉至化療-埃萬妥單抗組。所以「先使用奧希替尼，耐藥后升級至化療-埃萬妥單抗聯(lián)合方案」，還是「直接采用雙藥聯(lián)合作為一線治療」？是否需在奧希替尼治療4周后ctEGFR未清除時強化治療？

安全性

ORCHARD研究

ORCHARD是一項開放標簽、多中心、多藥物、生物標志物指導(dǎo)的II期臨床研究，并通過分組模塊化設(shè)計驗證不同聯(lián)合療法在經(jīng)奧希替尼一線治療發(fā)生疾病進展的EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效及安全性。本次ELCC首次公布Dato-DXd聯(lián)合奧希替尼在奧希替尼一線治療耐藥患者中的療效與安全性。

本次ELCC大會公布了ORCHARD研究模塊10的數(shù)據(jù)，評估了奧希替尼（80mg，每日一次）聯(lián)合兩種劑量Dato-DXd（4mg/kg或6mg/kg，每3周一次）在奧希替尼一線治療發(fā)生疾病進展EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性。研究的主要終點為研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括緩解持續(xù)時間（DoR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）及安全性。

研究設(shè)計

模塊10研究設(shè)計

截止2024年10月12日，本研究共納入69例患者，其中35例患者接受Dato-DXd 4mg/kg聯(lián)合奧希替尼治療，34例患者接受Dato-DXd 6mg/kg聯(lián)合奧希替尼治療。兩組中分別有69%和65%的患者為女性；51%和9%的患者一線奧希替尼治療12個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展，40%和56%的患者一線奧希替尼治療超過18個月出現(xiàn)疾病進展；46%和32%的患者基線存在腦轉(zhuǎn)移，37%和12%的患者基線存在肝臟轉(zhuǎn)移。

基線特征

ORR

研究結(jié)果：在68例療效可評估患者中，奧希替尼聯(lián)合Dato-DXd 4mg/kg組和奧希替尼聯(lián)合Dato-DXd 6mg/kg組的中位隨訪時間分別為13.4個月和13.8個月，4mg/kg和6mg/kg組經(jīng)研究者評估的ORR分別為43%vs 36%，中位PFS分別為9.5 vs 11.7個月，中位DoR為6.3個月vs.20.5個月。此外，OS數(shù)據(jù)尚未成熟，期待更長時間的隨訪結(jié)果。

PFS

DoR

在安全性方面，4mg/kg組和6mg/kg組中≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為34%和56%，嚴重的不良事件發(fā)生率分別為31%和41%，導(dǎo)致Dato-DXd劑量降低的不良事件發(fā)生率分別為23%和59%。在4mg/kg組和在6mg/kg組中，最常見的不良反應(yīng)均為惡心（57% vs. 74%）、脫發(fā)（51% vs. 68%）及口腔炎（51% vs. 56%）。在治療期間，4 mg/kg組與6mg/kg組中≥3級間質(zhì)性肺?。↖LD）/肺炎發(fā)生率分別為3%和6%?？傊?，整體安全性與既往研究報道一致，未出現(xiàn)新的安全性信號。

SAVANNAH研究

MET擴增/過表達是EGFR-TKI獲得性耐藥的主要機制之一，同時靶向EGFR和MET通路是克服奧希替尼耐藥的重要手段。本次會議報告了II期SAVANNAH研究的初步結(jié)果，評估了賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療一線奧希替尼進展后伴有MET擴增和/或過表達的晚期NSCLC的療效和安全性。入組患者給予賽沃替尼（300mg BID）聯(lián)合奧希替尼（80mg QD）治療。MET的閾值最初定義為MET IHC 3+/≥50%（≥50%腫瘤細胞強著色，IHC 3+）或FISH 5+（MET基因拷貝數(shù)≥5或MET/CEP7 ≥2），隨后定義為MET IHC 3+/≥90%（≥90%腫瘤細胞強著色，IHC 3+）或FISH 10+（MET基因拷貝數(shù)≥10）。主要療效分析人群定義為一線奧希替尼治療后出現(xiàn)疾病進展且MET IHC 3+/≥90%或FISH 10+并接受研究治療方案的患者。截至2024年8月23日，研究報告了主要療效分析人群的療效及接受賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療的總體患者的安全性。

研究設(shè)計

患者基線特征

研究結(jié)果：在101例接受賽沃替尼（300mg BID）聯(lián)合奧希替尼（80mg QD）治療的患者中，80例患者被納入主要療效分析人群：患者中位年齡為66歲（范圍：29-83歲），70%為女性，71%為白人，60% ECOG體能狀態(tài)評分為1分，39%的患者存在基線腦轉(zhuǎn)移。

結(jié)果顯示，研究者評估的ORR為56%，與BICR評估的ORR 55%相似。此外，研究者和BICR評估的中位DoR分別為7.1個月和9.9個月。且在主要療效分析人群預(yù)先定義的亞組中，ORR取得了一致的獲益。此外，研究者和BICR評估的中位PFS分別為7.4個月和7.5個月（95%CI 6.4-11.3）

腫瘤緩解程度

PFS分析

安全性方面，≥3級不良事件（AE）發(fā)生率為57%，≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為32%，嚴重AE發(fā)生率為31%。此外，分別有16%和12%的患者因AE而停用賽沃替尼和奧希替尼。最常見的任意級別AE（發(fā)生率≥15%）包括外周水腫（59%）、惡心（45%）、腹瀉（33%）和嘔吐（21%），大部分AE均為輕度至中度，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

安全性分析

HER2突變

SOHO-01研究

BAY 2927088是一種口服的、可逆的酪氨酸激酶抑制劑，在臨床前模型中能夠有效抑制HER2（ERBB2）激活突變。BAY 2927088在安全性可控和HER2突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中顯示出了令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。美國FDA和中國NMPA已經(jīng)授予BAY 2927088突破性治療批準，用于經(jīng)治HER2激活突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。本次會議公布了其中2個擴展隊列的結(jié)果。

SOHO-01是一項正在進行的開放標簽、多中心1/2期研究。研究結(jié)果來自攜帶HER2激活突變的晚期NSCLC患者，這些患者在接受≥1 種晚期疾病全身治療后病情出現(xiàn)進展，并且未接受過HER2靶向治療。在試驗中，患者每天兩次口服BAY 2927088 20毫克。隊列D包括HER2激活突變、HER2外顯子20插入突變以及未接受過其他靶向治療的患者。隊列E之前接受過 HER2靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）治療。

截至2024年10月14 日，已治療44例（D組）和 34例（E組）患者。中位年齡分別為62.0 歲（D組）和62.5歲（E組），女性患者比例分別為 63.6%（D組）和61.8%（E組），從未吸煙者比例分別為70.5%（D組）和64.7%（E組），接受過≥2線治療的患者比例分別為54.5%（D組）和 76.5%（E組），E組中82.4%的患者接受過德曲妥珠單抗治療。所有患者均納入安全性和有效性分析。

研究設(shè)計

研究結(jié)果：1）在44例接受≥1線系統(tǒng)治療進展但未接受過HER2靶向治療的患者中，中位隨訪17.2個月時ORR達70.5%，中位DOR為8.7個月。

2）在34例既往接受過HER2靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）治療的患者中，中位隨訪10.3個月時ORR為35.3%，中位DOR為9.5個月。

最常見的≥3級治療相關(guān)AE是腹瀉，發(fā)生率在HER2靶向治療初治組為25%，在既往接受過HER2靶向ADC組為6%?？傮w而言，治療相關(guān)AE導(dǎo)致24例（30.8%）患者劑量下調(diào)，4例（5.1%）終止治療。

臨床療效

KRAS G12C

KROCUS研究

既往臨床前研究顯示，在某些腫瘤當(dāng)中EGFR介導(dǎo)的RAS通路反饋性再激活為KRAS抑制劑耐藥的主要機制之一，且KRAS抑制劑還可能通過下調(diào)MIG6水平導(dǎo)致EGFR表達上調(diào)，進一步促進EGFR介導(dǎo)的耐藥，而同時抑制KRAS和EGFR則可實現(xiàn)協(xié)同增效，提升抗腫瘤活性?；谙嚓P(guān)研究理論及充分的臨床前動物模型論證，KROCUS研究采用國內(nèi)原研KRAS G12C抑制劑-氟澤雷塞與西妥昔單抗的聯(lián)合方案，探索在NSCLC一線治療中的療效和安全性。

截至2025年1月14日，共有47例患者入組，其中45例完成至少一次治療后腫瘤評估：客觀緩解率（ORR）為80%、疾病控制率（DCR）為100%；3例患者達到完全緩解；33例患者達到部分緩解，包括1例靶病灶縮小100%；57.8%的患者腫瘤縮小達到或超過50%。截至數(shù)據(jù)截止日，中位隨訪時間為12.8月，中位無進展生存期（mPFS）為12.5個月。

最佳ORR

DoR和PFS分析

此項研究中，34%的患者合并基線腦轉(zhuǎn)移：在完成至少一次治療后腫評的腦轉(zhuǎn)移患者當(dāng)中，按RECIST 1.1標準評估ORR為71.4%；所有腦轉(zhuǎn)移患者的非靶病灶消失或達到穩(wěn)定，其中5例患者的腦轉(zhuǎn)移病灶為靶病灶且經(jīng)治療后均縮小。KROCUS研究還提示優(yōu)于免疫療法、及免疫與化療聯(lián)合一線治療KRAS突變患者的潛力：亞組分析提示不同PD-L1表達水平的患者均觀察到相近療效；此外，既往研究提示STK11、KEAP1突變患者對免疫療法低應(yīng)答、接受一線NSCLC標準治療預(yù)后不良，而KROCUS研究中合并STK11或KEAP1共突變的患者療效與STK11或KEAP1野生型患者療效相當(dāng)。

安全性

非小細胞肺癌-免疫治療

KEYNOTE-799研究

KEYNOTE-799(NCT03631784)是一項非隨機、開放標簽的II期研究，評估了帕博利珠單抗(Pembro)聯(lián)合同步放化療(cCRT)治療既往未治療、不可切除、病灶可測量、IIIA-C期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效。主要研究終點是客觀緩解率(ORR)和≥3級肺炎的發(fā)生率。既往中期分析顯示，本次會議公布了5年隨訪時間的最終分析結(jié)果。研究方案如下：

A隊列：患者接受1周期卡鉑(AUC6)+紫杉醇(200mg/m2)+Pembro(200mgQ3W)治療；3周后，患者接受卡鉑(AUC2 QW)+紫杉醇(45mg/m2 QW)共6周，以及Pembro(200mgQ3W)2個周期加標準胸部放療(TRT)；

B隊列：患者(僅非鱗NSCLC)接受順鉑(75mg/m2 Q3W)+培美曲塞(500 mg/m2 Q3W)+Pembro(200mg Q3W)治療3個周期，其中第2和第3個周期聯(lián)合TRT。

此后，兩組患者均接受了額外14個周期的Pembro(200mg Q3W)治療。

研究設(shè)計

研究結(jié)果：從首次給藥至2024年3月19日，隊列A（n=112）的中位隨訪時間為59.2（54.3-64.5）個月，隊列B（n=102）為54.4（43.5-64.2）個月。隊列A的ORR為71.4%（95%CI：62.1%-79.6%），隊列B為75.5%（95%CI：66.0%-83.5%）。次要終點（PFS和OS）以及緩解持續(xù)時間（DoR）如下表。

安全性分析顯示，隊列A和隊列B中分別有9例（8.0%）和7例（6.9%）發(fā)生≥3級肺炎，分別有73例（65.2%）和52例（51.0%）發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件（AEs）；分別有38例（33.9%）和21例（20.6%）因治療相關(guān)AEs停用任何藥物。隊列A中有59例（52.7%）發(fā)生免疫介導(dǎo)的AEs和輸注反應(yīng)，隊列B中有46例（45.1%）發(fā)生此類事件，其中分別有20例（17.9%）和9例（8.8%）為≥3級。