近日，美國(guó)佛羅里達(dá)州奧蘭多市的美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)年會(huì)現(xiàn)場(chǎng)座無(wú)虛席。
在會(huì)上，阿布昔替尼全球最大規(guī)模JAK1抑制劑真實(shí)世界研究AHEAD（Abrocitinib CHinese rEgistry on AD）階段性研究成果（以下簡(jiǎn)稱“AHEAD“）迎來(lái)國(guó)際首發(fā)。
這項(xiàng)由中國(guó)學(xué)者主導(dǎo)的真實(shí)世界研究，其314例中期數(shù)據(jù)不僅首次在國(guó)際舞臺(tái)上驗(yàn)證了 JAK1 抑制劑阿布昔替尼的臨床價(jià)值，更標(biāo)志著中國(guó)特應(yīng)性皮炎（AD）診療從追隨到引領(lǐng)的跨越。
作為非致命性皮膚疾病負(fù)擔(dān)排名第一的AD疾病，當(dāng)下在中國(guó)正影響著超7000萬(wàn)人的生活，35%的中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者與焦慮抑郁共生。
作為這項(xiàng)研究的支持者，輝瑞深耕JAK通路30年，自1993年首次發(fā)現(xiàn)JAK激酶在皮膚免疫中的關(guān)鍵作用，研發(fā)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)數(shù)代化合物迭代，終于在2022年推出高選擇性JAK1抑制劑阿布昔替尼，為臨床提供了突破創(chuàng)新的治療選擇。
為特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的創(chuàng)新小分子藥物高選擇性JAK1抑制劑臨床應(yīng)用提供更多真實(shí)世界研究與醫(yī)學(xué)循證數(shù)據(jù)，全球最大規(guī)模JAK1抑制劑真實(shí)世界研究AHEAD在國(guó)際首發(fā)階段性研究成果，驅(qū)動(dòng)AD診療路徑重塑，讓真實(shí)世界證據(jù)真正賦能臨床實(shí)踐。
那么，在真實(shí)世界研究驅(qū)動(dòng)醫(yī)療決策的今天，這項(xiàng)研究如何破解AD治療困局？又將如何重塑全球皮膚病學(xué)發(fā)展邏輯？
醫(yī)趨勢(shì)采訪到輝瑞中國(guó)區(qū)首席醫(yī)學(xué)事務(wù)官，副總裁曹峻洋博士，給出了科學(xué)背后的戰(zhàn)略思考。
“JAK通路的復(fù)雜性遠(yuǎn)超預(yù)期，輝瑞走過(guò)了30年?！?br/>“阿布昔替尼在真實(shí)臨床場(chǎng)景中展現(xiàn)出的療效與全球 III 期試驗(yàn)一致?！?br/>“輝瑞始終秉持的一個(gè)理念是科學(xué)致勝（Science Will Win）， 一切一切的前提是要基于科學(xué)。”
輝瑞中國(guó)區(qū)首席醫(yī)學(xué)事務(wù)官，副總裁曹峻洋博士
01、當(dāng)真實(shí)世界研究成為AD治療的“必答題”
《英國(guó)皮膚病學(xué)雜志》顯示：AD患者每年因瘙癢平均損失500小時(shí)睡眠，相當(dāng)于少活21天，醫(yī)療支出更是占家庭收入12-18%，這揭示的僅是AD危害的“冰山一角”。
源于本身的復(fù)雜性，AD患者陷入“復(fù)發(fā)-緩解-復(fù)發(fā)”的循環(huán)，治療更需要兼顧快速癥狀控制（如瘙癢緩解）和長(zhǎng)期安全性。
這些都對(duì)傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）提出了挑戰(zhàn)。
眾所周知，在循證醫(yī)學(xué)發(fā)展歷程中，RCT曾被奉為臨床證據(jù)的 "黃金標(biāo)準(zhǔn)"。這種嚴(yán)格控制的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)通過(guò)隨機(jī)分組、雙盲干預(yù)和預(yù)設(shè)終點(diǎn)，在驗(yàn)證因果關(guān)系方面具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。
然而，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來(lái)，RCT的局限性逐漸凸顯：入組標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)苛導(dǎo)致研究對(duì)象與真實(shí)患者群體存在偏差，試驗(yàn)環(huán)境與臨床實(shí)踐場(chǎng)景脫節(jié)，使得 RCT證據(jù)難以滿足復(fù)雜臨床決策的需求。
2022年，輝瑞阿布昔替尼基于JADE系列 III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在中國(guó)上市，幾乎與全球同步。
曹峻洋博士指出：“當(dāng)藥物進(jìn)入市場(chǎng)，在臨床真實(shí)實(shí)際使用的場(chǎng)景下，患者的條件和狀況會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)復(fù)雜于RCT研究時(shí)的情況。所以通常我們可以理解為：RCT是幫助一個(gè)藥做一個(gè)論證，然后獲得上市批準(zhǔn)。但是研究的證據(jù)很難去解釋，或者說(shuō)去支撐臨床上實(shí)際會(huì)遇到的各種各樣問(wèn)題?！?/p>
那么在這種情況下，如何解決這一難題？
真實(shí)世界研究的興起正是對(duì)這一困境的回應(yīng)?！罢鎸?shí)世界研究是對(duì)注冊(cè)臨床研究的一次再驗(yàn)證，而且是在擴(kuò)大使用的場(chǎng)景，就是說(shuō)有更復(fù)雜患者的情況，更復(fù)雜的人群、更復(fù)雜的臨床實(shí)際場(chǎng)景?！?/p>
相比于RCT數(shù)據(jù)，AHEAD研究覆蓋40家中心、允許合并癥患者入組、不干預(yù)醫(yī)生處方?jīng)Q策的前瞻性觀察設(shè)計(jì)，使其成為連接循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐的“橋梁”。
AHEAD在復(fù)雜臨床環(huán)境中研究揭示了阿布昔替尼在中國(guó)中重度AD患者中可快速起效和短期治療療效（12周EASI-75達(dá)標(biāo)率61.6%），與JADE系列結(jié)果高度一致。
AHEAD研究中阿布昔替尼EASI（濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)）結(jié)果
對(duì)于此，曹峻洋博士指出：“RCT提供基礎(chǔ)效能數(shù)據(jù)、真實(shí)世界研究揭示藥物在異質(zhì)性患者群體中的實(shí)際表現(xiàn)，彌補(bǔ)RCT外部效度的不足，二者構(gòu)成完整的臨床價(jià)值評(píng)估閉環(huán)。”
所以，真實(shí)世界研究絕不是替代RCT，而是在真實(shí)場(chǎng)景中讓醫(yī)學(xué)重新找回“人的溫度”。這或許才是它成為“必答題”的終極答案。
02、讓真實(shí)世界證據(jù)真正賦能臨床實(shí)踐
當(dāng)真實(shí)世界研究成為AD治療的 “必答題”，AHEAD研究的啟動(dòng)不僅是對(duì)臨床需求的回應(yīng)，更是為重塑全球AD診療提供全新的解題思路。
曹峻洋博士也表示：“AHEAD研究的意義就是通過(guò)一些額外的證據(jù)去對(duì)注冊(cè)臨床研究證據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充。對(duì)于真實(shí)臨床使用場(chǎng)景下，患者對(duì)于治療的依從性，以及幫助醫(yī)生對(duì)患者實(shí)現(xiàn)維持治療有了更強(qiáng)的證據(jù)支持。”
當(dāng)然，AHEAD研究的意義不止如此。
第一、治療理念的革新
從皮膚病治療學(xué)發(fā)展脈絡(luò)來(lái)看，生物制劑的臨床應(yīng)用早于小分子靶向藥物，傳統(tǒng)治療模式往往優(yōu)先考慮生物制劑干預(yù)。然而，小分子靶向藥物同樣也具備一定的治療優(yōu)勢(shì)，亟需臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累。
曹峻洋博士表示：“本次真實(shí)世界研究中，對(duì)于用藥梯次未做太多限制。我們看到有超過(guò)半數(shù)的患者在接受阿布昔替尼之前，是沒(méi)有接受過(guò)生物制劑治療的，這也體現(xiàn)出中國(guó)臨床醫(yī)生治療理念上的前瞻性，打破了傳統(tǒng)治療慣性。此外，我們還發(fā)現(xiàn)在未接受過(guò)生物制劑治療的患者群體中，采用小分子靶向藥物同樣取得了比較好的治療效果，帶來(lái)更多有效治療選擇 ?！?/p>
第二、劑量策略的創(chuàng)新與應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)積累
此次AHEAD研究也在真實(shí)世界中進(jìn)一步驗(yàn)證了阿布昔替尼的劑量靈活性。
在中國(guó)，阿布昔替尼的劑量包括200mg和100mg。該藥也是目前AD領(lǐng)域國(guó)內(nèi)唯一可高劑量起始應(yīng)用的JAK抑制劑。
對(duì)于疾病負(fù)擔(dān)重、需要快速緩解瘙癢的患者，使用200mg作為起始用量控制癥狀，之后可以使用100mg維持，這在療效和安全性上達(dá)到了一個(gè)平衡。
200mg作為起始劑量的患者使用經(jīng)驗(yàn)，真實(shí)反映了AD治療領(lǐng)域的“中國(guó)經(jīng)驗(yàn)”，也為全球AD的科學(xué)用藥提供了新經(jīng)驗(yàn)。
曹峻洋博士透露：”AHEAD研究還在繼續(xù)進(jìn)行中，預(yù)計(jì)今年下半年將會(huì)有上千例患者的結(jié)果發(fā)布。“
第三、“癥狀控制”向“全病程管理”跨越
AHEAD研究的突破性價(jià)值，在于將AD治療從“藥物單兵作戰(zhàn)”升級(jí)為“系統(tǒng)化作戰(zhàn)體系”。
通過(guò)個(gè)體化用藥、數(shù)字化疾病管理賦能、多學(xué)科協(xié)同的三重革新，患者不僅獲得更優(yōu)的短期療效，更建立起對(duì)抗慢性疾病的長(zhǎng)期管理能力。
曹峻洋博士表示：“第一就是更個(gè)體化、更精準(zhǔn)的靶向治療。其次就是通過(guò)數(shù)字化工具如AI皮膚影像、移動(dòng)端APP，讓患者參與的主動(dòng)管理。最后，構(gòu)建 ‘1+X’多學(xué)科協(xié)作模式，打造一套完整的生活質(zhì)量改善方案。”
03、輝瑞的JAK研發(fā)匠心
在AAD的聚光燈下，AHEAD研究展現(xiàn)的不僅是真實(shí)世界研究本身的力量，更揭示了一個(gè)更深層的趨勢(shì)：中國(guó)正從全球醫(yī)學(xué)證據(jù)的"接收者"，蛻變?yōu)橹委熤改细碌?貢獻(xiàn)者"。這場(chǎng)蛻變背后，既是輝瑞三十年如一日對(duì)JAK通路的執(zhí)著探索，更是中國(guó)皮膚科研究能力跨越式發(fā)展的縮影。
三十年磨一劍：輝瑞的JAK研發(fā)匠心
1993年，當(dāng)輝瑞科學(xué)家首次揭示JAK-STAT通路在炎癥反應(yīng)中的核心作用，從第一個(gè)JAK抑制劑托法替布的誕生，到高選擇性JAK1抑制劑阿布昔替尼的迭代，輝瑞用三十年時(shí)間詮釋了其研發(fā)匠心。
曹峻洋博士坦言："JAK通路的復(fù)雜性遠(yuǎn)超預(yù)期，輝瑞走過(guò)了30年。從基礎(chǔ)到臨床的論證和研究，到不同分子、通路的組合，我們幾乎帶動(dòng)整個(gè)行業(yè)對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的投入。"
此外，“輝瑞始終秉持的一個(gè)理念是科學(xué)致勝（Science Will Win）， 一切一切的前提是要基于科學(xué)。”
這種對(duì)靶點(diǎn)生物學(xué)的極致追求，在阿布昔替尼的研發(fā)中體現(xiàn)得淋漓盡致：
選擇性突破：阿布昔替尼對(duì)JAK1的選擇性是JAK2的28倍，是JAK3的340倍以上，精準(zhǔn)抑制IL-4、IL-13、TSLP等AD核心致病細(xì)胞因子，同時(shí)最大程度降低了對(duì)JAK2介導(dǎo)的EPO信號(hào)通路的干擾 —— 后者參與了人體血液系統(tǒng)相關(guān)的生理機(jī)制 。
速度與持久的平衡：通過(guò)優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，吸收迅速，血藥濃度峰值出現(xiàn)在1 h內(nèi)，2周快速緩解瘙癢（PP-NRS0/1應(yīng)答率占3成）。隨著時(shí)間推移，持續(xù)改善皮損呈現(xiàn)線性上升趨勢(shì)（EASI-75應(yīng)答率第2周25.8%、第4周43.1%、第12周61.6%）。
安全性：擁有AD領(lǐng)域最多患者數(shù)的近5年安全性數(shù)據(jù)暴露量超7000PY無(wú)新的安全性信號(hào)。94%AE為輕中度且自限性。
曹峻洋博士評(píng)價(jià)："阿布昔替尼在真實(shí)臨床場(chǎng)景中展現(xiàn)出的療效與全球 III 期試驗(yàn)一致，這種在復(fù)雜臨床生態(tài)下驗(yàn)證的治療效能，為中重度特應(yīng)性皮炎患者提供了更多具臨床獲益的治療選擇。"
AHEAD研究進(jìn)一步驗(yàn)證，即使在中國(guó)復(fù)雜患者群體中，其療效與安全性依然穩(wěn)定——這對(duì)全球AD治療指南的更新具有重要參考價(jià)值。
以中國(guó)臨床經(jīng)驗(yàn)反哺全球科學(xué)決策
AHEAD研究標(biāo)志著中國(guó)AD研究范式的轉(zhuǎn)變：過(guò)去，中國(guó)學(xué)者多參與國(guó)際多中心試驗(yàn)。如今，由中國(guó)專家牽頭、基于本土患者數(shù)據(jù)的真實(shí)世界證據(jù)登上國(guó)際舞臺(tái)。
正如曹峻洋博士所言："這些基于本土實(shí)踐的研究成果，為全球AD診療指南迭代提供了中國(guó)智慧，標(biāo)志著中國(guó)從創(chuàng)新藥物應(yīng)用者向臨床證據(jù)輸出者的重要轉(zhuǎn)變。"
“我們希望能夠根植于中國(guó)，服務(wù)于中國(guó)；同時(shí)也能夠?qū)崿F(xiàn)根植于中國(guó)，服務(wù)于全球，造福更多的患者?！?/p>
通過(guò)將中國(guó)納入全球研發(fā)體系、支持本土真實(shí)世界研究，輝瑞不僅加速了創(chuàng)新藥在中國(guó)的可及性，帶動(dòng)、推動(dòng)、促進(jìn)這個(gè)領(lǐng)域的診療以及疾病管理模式的進(jìn)步，給患者帶來(lái)更大的獲益，同時(shí)更讓中國(guó)臨床經(jīng)驗(yàn)反哺全球科學(xué)決策。
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