近日，根據(jù)本周日在一次重要醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布的數(shù)據(jù)，禮來(lái)公司開發(fā)的降脂藥物L(fēng)epodisiran在中期試驗(yàn)中以最高劑量顯著降低了遺傳性心臟病風(fēng)險(xiǎn)因子的水平。相關(guān)成果同時(shí)發(fā)表于NEJM上。
試驗(yàn)結(jié)果表明，在單次400毫克劑量后，與安慰劑組相比，在6個(gè)月內(nèi)將脂蛋白(a)（Lp(a)）水平平均降低了93.9%。試驗(yàn)中400毫克劑量組有72名患者，安慰劑組69人。6個(gè)月后再次注射400毫克，參與者12個(gè)月內(nèi)Lp(a)水平平均降幅接近95%。未報(bào)告與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
與可通過飲食和他汀類藥物控制的指標(biāo)LDL不同，目前尚無(wú)獲批的Lp(a)靶向療法，且患者普遍缺乏認(rèn)知。
Lp(a)升高會(huì)顯著增加心臟病發(fā)作、中風(fēng)、主動(dòng)脈瓣狹窄和外周動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)。全球約20%人口（約14億人）存在Lp(a)升高，其中非裔人群風(fēng)險(xiǎn)最高。但目前無(wú)針對(duì)性療法，患者依賴他汀類藥物控制其他血脂指標(biāo)（如LDL），但這對(duì)Lp(a)無(wú)效。
目前在Lp(a)靶向療法的賽道中，禮來(lái)、諾華、安進(jìn)均有布局，默沙東也通過項(xiàng)目授權(quán)許可入局。
禮來(lái)的Lepodisiran給藥頻率是一個(gè)月一次，在II期臨床試驗(yàn)中，Pelacarsen（80mg/月皮下注射）使患者的Lp(a)水平平均降低80%，然而，不知為何原本預(yù)定在2025年讀出的III期臨床數(shù)據(jù)被延長(zhǎng)到了2026年上半年。這一拖延倒是使得目前市場(chǎng)并不看好Pelacarsen的表現(xiàn)，對(duì)于Lp（a）到底能為心臟病發(fā)作帶來(lái)多少益處也尚有疑問。
安進(jìn)的siRNA療法Olpasiran倒是Lepodisiran目前看來(lái)較為強(qiáng)勁的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。Olpasiran給藥頻率是3個(gè)月或6個(gè)月，2023年的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者中，每12周（3個(gè)月）注射一次中/高劑量Olpasiran，36周后Lp(a)水平降低95%以上。Olpasiran同樣預(yù)計(jì)于2026年出結(jié)果。
諾華（Novartis）的Pelacarsen（原名TQJ230）是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過與LPA基因的信使核糖核酸（mRNA）結(jié)合，選擇性切割A(yù)po(a)的mRNA，抑制其翻譯成脂蛋白(a)的蛋白，從而減少Lp(a)的合成。在II期臨床研究中，Pelacarsen顯著降低了Lp(a)水平，最高劑量組患者的Lp(a)水平降低了80%，80mg/月的給藥劑量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以。目前，Pelacarsen正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。
對(duì)比而言，禮來(lái)的Lepodisiran的給藥頻率如上文所述是6個(gè)月一次，單次降幅（93.9%）和 長(zhǎng)期持久性（12個(gè)月維持近95%） 數(shù)據(jù)表現(xiàn)更好，尤其優(yōu)于需1個(gè)月一次頻繁給藥的ASO療法（如pelacarsen），但臨床進(jìn)展相對(duì)較慢。除了Lepodisiran作為注射型的布局外，禮來(lái)同步開發(fā)了口服小分子Lp(a)抑制劑Muvalaplin形成“注射+口服”雙管線布局。同時(shí)布局口服和注射型可以更好地涵蓋不同類型的患者。
除了上述提要的在研療法之外，3月25日，默沙東上周與恒瑞醫(yī)藥簽署協(xié)議，合作開發(fā)Lp(a)口服藥HRS-5346也是未來(lái)潛在黑馬之一。根據(jù)雙方敲定的協(xié)議條款，恒瑞醫(yī)藥將 HRS-5346 在大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)，進(jìn)行開發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利有償授予默沙東。不過，該交易的最終成功與否，取決于能否順利獲得美國(guó)《哈特 - 斯科特 - 羅迪諾反托拉斯改進(jìn)法》項(xiàng)下的批準(zhǔn)，以及能否滿足一系列其他慣常交易條件。按照目前的計(jì)劃，該交易預(yù)計(jì)于 2025 年第二季度完成交割。
總的來(lái)說(shuō)，Lepodisiran的開發(fā)歷程體現(xiàn)了PCSK9靶向藥之后，在心血管領(lǐng)域的探索靶點(diǎn)，其III期臨床的療效可能影響未來(lái)降脂藥物市場(chǎng)格局，未來(lái)可能有PCSK9+Lp(a)的聯(lián)合應(yīng)用場(chǎng)景。
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