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如何拯救難治性高血壓？
整理：王大寶
高血壓是全球范圍內導致心血管疾病發(fā)病與死亡的主要因素之一。盡管現有高血壓治療手段眾多，但在標準三聯藥物治療下仍難以控制血壓的患者依然大量存在。隨著對難治性高血壓機制的深入認識，新型醛固酮合成酶抑制劑降壓策略逐漸走入臨床視野。
2025年3月29日，在第74屆美國心臟病學會科學年會（ACC.25）上，來自克利夫蘭診所的Luke J.Laffin博士在會議中報告了關于新型醛固酮合成酶抑制劑Lorundrostat的最新降壓研究進展（圖1）。
在不同劑量水平下Lorundrostat的效果和安全性怎么樣？這個新型抑制劑能成為治療高血壓的革命性藥物嗎？醫(yī)學界緊追前沿進展，特別整理會議精彩內容與廣大讀者同步分享！
圖1.臨床試驗報告
在難治性高血壓人群中，療效如何體現？
Lorundrostat不通過阻斷受體發(fā)揮作用，而是通過抑制關鍵酶CYP11B2，從源頭減少醛固酮的合成，進而達到降壓效果。
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研究目的與設計流程
本研究旨在評估Lorundrostat每日一次給藥在24小時內的降壓效果。研究對象為接受標準化降壓治療方案的未控制性和治療抵抗性高血壓患者。通過這項在美國103個研究中心開展的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的2b期臨床試驗，研究者探索了Lorundrostat在難治性高血壓患者中的潛在療效與應用價值。
臨床試驗設計共分為4個階段（圖2）：
圖2.試驗設計流程示意圖
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研究終點設計：評估降壓療效
最終，285名參與者被隨機分配，三個治療組各有94名患者被納入療效分析（圖3）。53%的參與者為黑人或非裔美國人，24小時動態(tài)血壓監(jiān)測的起始血壓為141/87mmHg（表1）。
圖3.受試者流程圖。
注：641名患者在隨機分組時被認定為不符合條件，主要是因為這些患者的血壓在標準化治療方案下控制得太好。
表1.受試者基線特征
主要終點指標：與安慰劑組相比，從基線（隨機分組時）至第12周，24小時平均收縮壓（SBP）的變化。此外Laffin博士補充說明，研究還設定了多個關鍵次要終點，次要終點均通過圖形化檢驗法進行多重性控制，旨在深入探討Lorundrostat在不同人群中的療效表現。
12周逆轉命運！24小時血壓控制良好
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主要終點
安慰劑組患者的SBP降低了7.4mmHg，而兩個Lorundrastat治療組的降低幅度更大。50mg/d組的SBP降低了15.4mmHg，劑量調整組的降低幅度接近13.9mmHg，兩者均具有高度統(tǒng)計學意義（圖4）。
圖4.第12周時24小時平均SBP的變化
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次要終點
與安慰劑組相比，第4周24小時動態(tài)SBP降低了5.3mmHg（圖5）。
圖5.第4周時24小時平均SBP變化
在Lorundrostat 50mg/d組中，第4周有41%患者實現了血壓控制（即24小時動態(tài)血壓監(jiān)測的SBP低于125mmHg），而安慰劑組僅為18%。
將患者分為兩組，分別服用2種背景降壓藥和3種背景降壓藥。兩組從基線到治療期的SBP降低幅度相似，均在11-12mmHg之間。然而，前者的降壓效果顯著優(yōu)于安慰劑組，平均降低了額外的6.1mmHg，P值顯著；后者統(tǒng)計學意義較低（圖6）。
圖6.第4周時24小時平均收縮壓（SBP）的變化
在劑量上調至100mg/d的19名受試者中，從基線至第12周的門診SBP平均下降了17.5mmHg，其95% CI為?30.3至?4.7，P<0.001。
研究者關注了體重指數（BMI）與第4周24小時平均SBP降低之間的關系，但分析結果顯示二者之間未發(fā)現明確的相關性。
此前Laffin博士在Lorundrostat的劑量探索研究（Target-HTN隨機臨床試驗）發(fā)現BMI＞30kg/m2的患者在使用ASI時可能出現更顯著的降壓效果。然而，在本次研究中，至少在第4周時并未觀察到這一現象。
Lorundrostat降壓治療安全性良好，但仍有局限性
本研究觀察到的與Lorundrostat相關的不良事件（表2），完全符合事前研究者對既可降低血壓、又影響腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的這類藥物的臨床預期反應。
表2.各治療組不良事件匯總
Laffin博士分析不良事件時指出Lorundrastat組的低血壓和輕度低鈉血癥發(fā)生率較高，但安慰劑組中也有6%的患者出現低鈉血癥，這很可能是由于其使用了強效的噻嗪類利尿劑（吲達帕胺）。
將高鉀血癥設定為血鉀＞6.0mmol/L時，Laffin博士觀察到在Lorundrostat 50mg組報告有5例，而在劑量調整組報告有7例。然而，當按照試驗方案進行重復檢測并排除了假性高鉀（如溶血等偽值）后，得出的臨床確認高鉀事件發(fā)生率分別為2%（2/94）和3%（3/94）。
雖然Advance-HTN研究展現了諸多令人振奮的數據，它仍具有一定的局限性，Laffin博士總結有3點：
首先，該研究為一項2b期臨床試驗，研究規(guī)模與隨訪時間相對有限，尚不足以支持關于長期療效與結局的全面判斷。盡管已有一項名為Launch-HTN的3期研究在常規(guī)治療基礎上使用Lorundrostat，并以診室血壓作為評估終點，但目前其結果尚未公開發(fā)表或通過同行評審，仍待進一步驗證。
其次，未與其他類別的降壓藥物進行頭對頭比較，例如螺內酯。因此，無法判斷Lorundrostat的相對優(yōu)勢或適用人群。
最后，并未以心血管或腎臟事件作為主要結局指標，無法評估Lorundrostat在改善長期臨床預后方面的潛在獲益。
總結
綜上所述，本項2b期臨床試驗顯示Lorundrostat能顯著降低接受標準化治療后仍血壓控制不佳的患者（包括未控制性高血壓及真正的治療抵抗性高血壓）的24小時動態(tài)SBP，具有良好的短期降壓療效。
值得注意的是，劑量從50mg/d升高至100mg/d的策略，并未帶來更強的降壓效果，反而伴隨不良事件發(fā)生率的數值升高。盡管本試驗的主要終點為血壓變化，并未評估心血管或腎臟事件等長期結局，但其結果為后續(xù)3期研究（Launch-HTN）及潛在的長期療效驗證提供了基礎數據支持。
最后Laffin博士強調，在當前全球高血壓控制率不佳的背景下，高血壓治療正迎來新一輪革新，新型醛固酮合酶抑制劑藥物不僅在降壓方面展現潛力，也有望改善心血管風險。他呼吁未來的臨床試驗應優(yōu)先在風險最高、獲益最多的人群中開展，以確保新療法的臨床價值被最大程度發(fā)揮與利用，而Advance-HTN研究正是向這一方向邁出的重要一步。
參考文獻：
[1]. Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al. Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(12):1140–1150. doi:10.1001/jama.2023.16029
[2]. Laffin L. Efficacy of Lorundrostat, a novel aldosterone synthase inhibitor, in patients with uncontrolled hypertension on a standardized antihypertensive medication regimen. Presented at: American College of Cardiology 74th Annual Scientific Session (ACC.25); March 29, 2025; Chicago, IL.
責任編輯：銀子
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