作者｜Bio-three
肺癌尤其是非小細胞肺癌（NSCLC），目前是全球癌癥領(lǐng)域中最大的健康挑戰(zhàn)。根據(jù) Cancer.Net 編輯委員會報道，2023 年美國的新發(fā)病例達到238,340 例，死亡病例達到127070 人。NSCLC 約占所有肺癌病例的 85%，主要分為腺癌、鱗狀細胞癌或大細胞癌。
手術(shù)干預仍然是早期NSCLC （I 至 II 期） 診斷患者的金標準，然而復發(fā)的風險仍然存在，術(shù)后五年內(nèi)復發(fā)率在 30% 至 55% 之間波動。表皮生長因子受體 （EGFR） 基因是 NSCLC 病理發(fā)展的關(guān)鍵參與者，總體發(fā)生率為 17.2%。但在中國在內(nèi)東南亞地區(qū)，它的患病率則高達40%~60%。
厄洛替尼、吉非替尼和表奧希替尼等多種皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 （EGFR TKI）， 已成為具有 EGFR 致敏突變的晚期非小細胞肺癌 （NSCLC） 患者的標準治療方法，但耐藥性通常在10至14個月后發(fā)生。
耐藥機制的機制多種多樣，最明顯的是EGFR 基因獲得繼發(fā)突變，改變 EGFR 蛋白結(jié)構(gòu)，增強其 ATP 親和力，降低EGFR TKI的療效，促進腫瘤增殖。此外如MET基因替代途徑的激活，繞過了EGFR TKI的作用，確保癌細胞的持續(xù)生長和存活。
HER3雖然缺乏內(nèi)在激酶活性，但在與其他受體（如HER2、EGFR和MET）異二聚化后成為有效的信號轉(zhuǎn)導實體。這些異二聚體充當復雜的分子開關(guān)，可以參與各種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應，有助于形成強大而有彈性的增殖信號網(wǎng)絡(luò)，從而增強細胞承受靶向治療的能力。
NSCLC 中 EGFR TKI 耐藥機制總結(jié)（Front. Immunol. 14:1332057）
因此EGFR、MET和HER3三個靶點，成為解決EGFR突變非小細胞肺癌耐藥的主要途徑，但至少需要兩個靶點的阻斷才能一定程度解決耐藥，因此雙抗ADC藥物的開發(fā)成為可能，并持續(xù)活躍，EGFR突變非小細胞肺癌由此也開始進入靶點的排列組合階段，本文簡要進行總結(jié)。
EGFR、c-Met和HER3相關(guān)靶點雙抗ADC
EGFR/HER3雙抗ADC
百利天恒全球首創(chuàng)的EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1，是最早嘗試這個策略的。百利天恒認為，EGFR可以和多種配體結(jié)合，且一旦內(nèi)吞，配體-受體復合物可以循環(huán)到細胞表面。EGFR/HER3雙抗ADC通過結(jié)合兩個受體更好地調(diào)節(jié)細胞內(nèi)運輸，從而增強有效載荷的細胞內(nèi)釋放，顯著克服耐藥性。
BL-B01D1代謝特性（百利天恒招股說明書）
在結(jié)構(gòu)設(shè)計方面，兩個靶點的抗體采用了差異化的親和力設(shè)計，以提高其偏向性的結(jié)合能力，同時Fc區(qū)域采用的野生性的IgG1，通過Fc的效應細胞改善藥物分布以及提高免疫反應。ADC設(shè)計方面，此在采用自主開發(fā)的拓撲異構(gòu)酶毒素Ed-04，在第一三共的Dxd的α亞酰氨處進行了改進，連接子采用GGFG，DAR值為8。
BL-B01D1結(jié)構(gòu)與功能（修改于百利天恒官網(wǎng)官網(wǎng)）
BL-B01D1于2021年11月開始開展首次人體I期臨床研究，2023年ASCO會議期間，BL-B01D1首次公布了人體I期臨床研究結(jié)果。在38例EGFR突變的非小細胞肺癌患者中取得了63.2%的響應率，特別是還有34例患者接受過第三代EGFR TKI治療，其也成為迄今為止EGFR突變的非小細胞肺癌最高的響應率，顯著高于HER3 ADC、EGFR ADC和EGFR/c-Met雙抗等新型療法。
BL-B01D1非小細胞肺癌臨床數(shù)據(jù)比較（百利天恒招股說明書）
基于BL-B01D1顛覆性的臨床數(shù)據(jù)，2023年12月，百利天恒和百時美施貴寶宣布關(guān)于EGFRxHER3雙抗ADC BL-B01D1，達成8億美金首付款機潛在總價值84億美元的交易，創(chuàng)造了迄今為止全球ADC領(lǐng)域單個資產(chǎn)總交易額最大的全球戰(zhàn)略許可及合作交易，也掀開了相關(guān)靶點的ADC藥物的研發(fā)序幕。
普米斯是第二家公開EGFR/HER3雙抗ADC藥物研發(fā)的，2024 AACR期間其公開了一款臨床前的EGFR/HER3雙抗ADC藥物PM1300，但一直還未推進到臨床階段。
雙抗結(jié)構(gòu)方面，PM1300具有非對稱的1+1 IgG樣結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)使得PM1300能夠優(yōu)先結(jié)合EGFR/HER3雙陽性癌細胞，而不是EGFR單陽性細胞，這可能顯著降低EGFR靶向藥物常見的安全風險。
PM1300通過在每個結(jié)合臂的CH1-CL域引入獨特突變，避免HC-LC錯配，還在每個CH3域引入了KIH突變，以支持HC/HC異二聚體化。ADC的構(gòu)建方面，采用可切除的連接子和拓撲異構(gòu)酶毒素抑制偶聯(lián)，DAR值為8。
PM1300臨床前初步信息（AACR 2024）
映恩是第三家公開EGFR/HER3雙抗ADC藥物研發(fā)的，雖然DB-1418還處在臨床前，但2024年1月7日，映恩生物就以5000萬美元預付款，約11.5億美元里程碑金額，將將該款藥物的大中華區(qū)外全球權(quán)益授權(quán)給Avenzo Therapeutics。
DB-1418通過一個可裂解連接子與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑有效載荷P1021結(jié)合而組成，DAR值差異性地設(shè)置為6。同時還和百利天恒采用了差異化的1+1的二價抗體結(jié)構(gòu)設(shè)計，避免了EGFR的過強激活，特別是是在親和力設(shè)計方面具有顯著差異。
DB-1418產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（映恩專利WO2025016453）
具體來看，映恩雙抗與人EGFR親和力，比百利天恒的對照抗體SI-1X6.4弱約15倍，而與HER3的親和力比對照抗體SI-1X6.4強25倍。這樣的雙抗親和力設(shè)計可以減少雙抗對廣泛分布表達的表達EGFR正常組織的在靶毒性。
DB-1418靶點親和力（映恩專利WO2025016453）
在奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌模型中，相同的給藥劑量下的DB-1418比百利的雙抗ADC（ADC-14）顯示更強的抗腫瘤活性。
DB-1418臨床前結(jié)果（映恩專利WO2025016453）
除了百利天恒和映恩生物，君實生物EGFR/HER3的雙抗ADC藥物JS212已經(jīng)獲批進入臨床，但還未透露任何產(chǎn)品信息。此外，在2025年JPM會議中，信達生物公開了IBI3005為一款EGFR/HER3 ADC藥物，目前正在進行一項一期臨床爬坡試驗，探索劑量范圍為0.5~15 mg/kg。
信達生物的臨床ADC藥物管線（JPM 2025）
此外，勁方醫(yī)藥不僅僅考慮大分子靶點的協(xié)同性，同時還是考慮荷載的協(xié)同性。將泛RAS抑制劑通過連接子與EGFR/HER3雙抗綴合，充分利用抗體靶向腫瘤細胞的特異性以及RAS抑制劑的高效性，同時降低或避免其對正常組織細胞的毒副作用。
勁方醫(yī)藥泛RAS ADC藥物專利示例之一（勁方醫(yī)藥專利WO2025049345）
同時，近期AACR 2025摘要公開，四家公司又公開了EGFR\HER3雙抗ADC的研發(fā)，康寧杰瑞更是將EGFR/HER3卷向了雙抗雙荷載ADC藥物。
其構(gòu)建的EGFR/HER3雙抗ADC藥物JSKN021，分別通過可切割接頭與 Fc 上的聚糖，等比例偶聯(lián)拓撲異構(gòu)酶抑制劑毒素T01（Alphatecan）和微管抑制劑毒素MMAE，DAR值為6（4+2）。JSKN021 抑制 Her3 或兩種表達的癌細胞的生長，例如 HCC827、MDA-MB-468、A431 和 NCI-H1975。此外，在多個 CDX 模型中，JSKN021 顯示出比單有效載荷 ADC 更強的腫瘤抑制效果。
JSKN021示意圖（康寧杰瑞官網(wǎng)）
EGFR/c-Met雙抗ADC
此前強生開發(fā)的EGFR/c-Met雙抗藥物Amivantamab(JNJ-61186372)，成為科學上最為突出的雙抗藥物之一?；讵殑?chuàng)性的生物學機制，目前已經(jīng)先后斬獲多個EGFR突變的肥效細胞肺癌二線單藥，以及一線聯(lián)合治療方案。
Amivantamab (JNJ-61186372)的生物學機制（Clinical Lung Cancer, Vol. 24, No. 2, 89–97）
面對Amivantamab的巨大成功，多個公司采用了EGFR/c-Met雙抗ADC的迭代研發(fā)策略。阿斯利康最早進行了迭代，2023年AACR會議上，其首次公布EGFR/c-Met雙抗ADC藥物AZD9592，目前其處于臨床一期研發(fā)階段。
AZD9592的采用了其獨有的Duetmab平臺防止輕鏈錯配，重鏈部分采用了KIH技術(shù)防止錯配，非對稱的二價結(jié)構(gòu)。親和力方面，c-Met端比EGFR端高15倍。ADC構(gòu)建方面，采用其平臺的拓撲異構(gòu)酶抑制劑毒素SG3932。為了更進一步的基于Cys定點偶聯(lián)考慮，采用了Thiomab技術(shù)，在Fc原本S239的位置做了C239插入突變的改造，DAR值最終為6。
AZD9592的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（阿斯利康專利US20230183358A1）
臨床前的結(jié)果顯示，AZD9592對于EGFR或MET基因擴增和突變的腫瘤模型中，均顯示出顯著療效，未來臨床結(jié)果值得期待。
AZD9592的臨床前體內(nèi)結(jié)果（阿斯利康官網(wǎng)）
百奧賽圖賽圖開發(fā)的DM005為一款全人EGFR/c-Met雙抗ADC，DM005骨架由百奧賽圖共同輕鏈全人抗體鼠Renlite產(chǎn)生。ADC構(gòu)建方面，DM005使用的Linker-Payload為拓撲異構(gòu)酶抑制劑類毒素分子BLD1102。
DM005獨特設(shè)計的可裂解linker具有優(yōu)異親水性，賦予ADC如單抗般優(yōu)秀的親水性質(zhì)，極大地改善ADC的理化性質(zhì)，表現(xiàn)出高度的血漿穩(wěn)定性及高效的腫瘤殺傷。
DM005在非小細胞肺癌PDX模型中抗腫瘤效果（多瑪生物官網(wǎng)）
2024年AACR期間，普方生物也匯報了一款EGFR/c-Met雙抗PRO1286臨床前數(shù)據(jù)，其采用其獨有親水性連接子和exatecan毒素，DAR值為8，臨床前數(shù)據(jù)顯示PRO1286表現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性和良好的耐受性，目前已經(jīng)推進至臨床一期。
PRO1286的臨床前信息（AACR 2024）
2024年11月，安領(lǐng)科生物在clinical trials網(wǎng)站上，登記了一項EGFR/c-Met雙抗ADC藥物ALK202，在多種晚期實體瘤患者中啟動一項1期臨床試驗。早在2024年3月21日，君實生物和安領(lǐng)科生物聯(lián)合申請的喜樹堿ADC專利（WO 2024056101 A1）已經(jīng)公開，其發(fā)明點主要在連接子，主鏈部分引入親水結(jié)構(gòu)，Payload大概率采用已知毒素DXd或Exatecan等。
如果2024年還僅是EGFR/c-Met雙抗ADC藥物的萌發(fā)階段，2025則進入快速發(fā)展階段，僅剛剛公布的2025 AACR摘要中就公開了5款相關(guān)藥物的開發(fā)，未來勢必進入更為激烈的競爭階段。
HER3/c-Met雙抗ADC
EGFR、c-Met和HER3三個靶點，從排列組合的角度，除了以上兩組形式，顯然只剩下HER3/c-Met。
2023年AACR期間，百奧賽圖公布了全球首款HER3/c-Met雙抗ADC藥物的研發(fā)BCG022，其同樣由共同輕鏈全人抗體鼠Renlite產(chǎn)生，通過親水性的連接子搭載拓撲異構(gòu)酶抑制劑毒素BLD1102，DAR值為8。在臨床前的PDX模型中，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。
BCG022抗腫瘤效果（百奧賽圖官網(wǎng)）
近期恒瑞公開了HER3/c-Met雙抗ADC專利，同時該款藥物SDP01873也入選了2025 AACR演講環(huán)節(jié)，成為全球第二款公開的HER3/c-Met雙抗ADC。
此前恒瑞管線中分別HER3和c-Met單抗的ADC，在構(gòu)建雙抗之前，恒瑞分別對之前的HER3和MET單抗都進行了突變升級，以實現(xiàn)新的生物學功能。
雙抗的結(jié)構(gòu)方面，恒瑞采用了1+1的非對稱結(jié)構(gòu)，這樣也避免了雙價c-Met帶來的激活作用。重鏈方面采用Knob in hole防止錯配，輕鏈方面采用了自主的Obscurin-O/CH1交換策略防止錯配，設(shè)計了2232-01和2232-02兩個候選雙抗。
恒瑞SDP01873雙抗構(gòu)型（專利WO2025056029）
磷酸化水平顯示，抗HER3抗體A不會引起ERK磷酸化，抗HER3/MET雙特異性抗體 2232-01未明顯引起ERK磷酸化。表明抗HER3/MET雙特異性抗本不會引起 HER3/MET靶點二聚化激活下游信號通路。
恒瑞SDP01873磷酸化功能（專利WO2025056029）
ADC的構(gòu)建方面，用可裂解四肽連接子GGFG和新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑載荷（SHR9265）組成，DAR值為6，2232-01和2232-02雙抗對應的ADC分別為ADC-1和ADC-2。
恒瑞SDP01873雙抗ADC結(jié)構(gòu)（專利WO2025056029）
構(gòu)建ADC后對兩個抗原的親和力沒有影響，MET和HER3兩者親和力相近，均為兩位數(shù)的nM水平。
恒瑞SDP01873雙抗親和力（專利WO2025056029）
體內(nèi)奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌腫瘤模型中，ADC-1和ADC-2均表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用，并且對小鼠體重沒有顯著影響，未來臨床值得期待。
恒瑞SDP01873雙抗ADC臨床前抗腫瘤效果（專利WO2025056029）
結(jié)語
總體來看，EGFR、MET和HER3三個靶點相關(guān)的雙抗ADC，除了EGFR/HER3的一款藥物產(chǎn)生了臨床數(shù)據(jù)，其它還都處于早期研發(fā)階段，但是已經(jīng)進入較為激烈的開發(fā)階段，未來競爭將十分激烈。相關(guān)項目看似排列組合一般，實際背后也蘊藏著多重臨床機制的探索與轉(zhuǎn)化，未來充滿期待。
如上所述，目前僅有BL-B01D1產(chǎn)生臨床數(shù)據(jù)，未來這些藥物的開發(fā)仍然充滿著高度的不確定性。從目前的趨勢來看，除了這三個靶點，TROP-2和HER2等其它靶點將進一步豐富組合的多樣性，不僅僅有望為基因突變的非小細胞肺癌帶來突破，也有望在多種實體瘤取得進展。
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