撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
盡管之前的研究已證實腸道微生物群的代謝產(chǎn)物在全身性免疫和代謝紊亂中的功能作用，但很少有研究探討這些代謝產(chǎn)物在諸如關(guān)節(jié)疾病等具有局部效應(yīng)的病癥中的可能作用。
骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種常見的局部關(guān)節(jié)疾病，全世界有超過 5.95 億人受其影響。然而，其潛在機制尚未完全明了，也沒有能改變疾病進程的藥物可用。了解骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制并開發(fā)基于機制的治療方法是臨床迫切但尚未滿足的需求。
腸道微生物群失調(diào)以及幾種微生物代謝產(chǎn)物與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)，然而，腸道與關(guān)節(jié)之間是否存在功能軸尚未確定。
膽汁酸（Bile acids）是一類重要且豐富的微生物代謝產(chǎn)物，可通過法尼醇 X 受體（FXR）等受體發(fā)揮信號分子的作用。在腸道 L 細(xì)胞中抑制 FXR 可刺激胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的生成和分泌，而 GLP-1 受體（GLP-1R）激動劑在骨關(guān)節(jié)炎中表現(xiàn)出抗軟骨降解作用（GLP-1 受體激動劑司美格魯肽已在近期的臨床試驗中顯示能夠顯著改善骨關(guān)節(jié)炎），這表明GLP-1可能是腸道與關(guān)節(jié)之間的一種潛在聯(lián)系介質(zhì)。
上述發(fā)現(xiàn)提出了存在一種可發(fā)揮作用且可作為靶點的腸道-關(guān)節(jié)軸的可能性。鑒于膽汁酸受體是頗具前景的靶點，且已有多種獲得美國 FDA 批準(zhǔn)的藥物可用，因此，了解膽汁酸代謝和信號傳導(dǎo)的重要性及其與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性，可能會帶來此前未曾實現(xiàn)的轉(zhuǎn)化機遇。
2025 年 4 月 4 日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院骨科/老年骨關(guān)節(jié)疾病防治教育部重點實驗室/國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心雷光華/曾超/魏捷教授團隊與中國科學(xué)院上海藥物研究所謝岑研究員團隊合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling 研究論文。
該研究基于雷光華教授帶領(lǐng)團隊建成的大樣本、穩(wěn)定隨訪、前瞻性自然人群隊列“湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究（Xiangya Osteoarthritis Study）”的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，歷時十年，首次系統(tǒng)揭示了“腸道細(xì)菌–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關(guān)節(jié)軟骨軸”在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮重要作用，而已上市藥物熊去氧膽酸可通過抑制腸道 FXR 治療骨關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)提出了骨關(guān)節(jié)炎的“腸-關(guān)節(jié)軸”發(fā)病機制新學(xué)說，突破了骨關(guān)節(jié)炎是一種局部因素所致疾病的傳統(tǒng)認(rèn)知，開辟了臨床轉(zhuǎn)化新方向。
在這項研究中，研究團隊通過對兩個獨立隊列總計 1868 名個體進行有針對性的代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎患者與對照組相比，膽汁酸代謝發(fā)生改變，血液中甘氨熊去氧膽酸（GUDCA，膽汁酸的一種）水平降低。在將減少的 GUDCA 與骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度指標(biāo)相關(guān)聯(lián)時，也觀察到了類似的模式。而 GUDCA 補充劑可通過抑制 FXR 減緩小鼠骨關(guān)節(jié)炎的進展。
研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，腸道干細(xì)胞中 FXR 的敲除，通過增強干細(xì)胞增殖增加了 GLP-1 陽性的 腸道 L 細(xì)胞的數(shù)量，從而導(dǎo)致血清中 GLP-1 水平升高。GLP-1R 陽性細(xì)胞（而非 GLP-1 陽性細(xì)胞）存在于關(guān)節(jié)中。在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 GLP-1R 拮抗劑艾塞那肽，可消除 GUDCA 對骨關(guān)節(jié)炎的治療效果，這表明腸道 L 細(xì)胞產(chǎn)生的 GLP-1 進入關(guān)節(jié)以改善骨關(guān)節(jié)炎的進展。此外，向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 GLP-1R 激動劑利拉魯肽可減輕小鼠的軟骨退化。
研究團隊進一步對 981 名個體的糞便樣本進行的宏基因組測序，結(jié)果顯示，骨關(guān)節(jié)炎患者的腸道微生物群失調(diào)，尤其是腸道鮑氏梭菌（Clostridium bolteae）相對豐度降低。在該隊列中，腸道鮑氏梭菌與 GUDCA 的正相關(guān)性最強。在小鼠體內(nèi)，腸道鮑氏梭菌的定植會提高熊去氧膽酸（UDCA，GUDCA 的前體）的水平，并減緩骨關(guān)節(jié)炎的進展。
值得注意的是，在小鼠中，補充熊去氧膽酸（已獲美國FDA批準(zhǔn)上市）可通過這種腸道-關(guān)節(jié)軸減輕骨關(guān)節(jié)炎的進展。更重要的是，在 5972 名骨關(guān)節(jié)炎患者的隊列研究中，使用熊去氧膽酸治療也與這些患者的疾病進展風(fēng)險降低有關(guān)（降低了患者因骨關(guān)節(jié)炎進展而進行關(guān)節(jié)置換手術(shù)的風(fēng)險）。
腸道細(xì)菌-GUDCA-腸道FXR-GLP-1-關(guān)節(jié)信號軸為骨關(guān)節(jié)炎提供了一種潛在治療方法
總的來說，這項研究歷時十年，從人群出發(fā)，再到細(xì)胞、類器官和動物模型，最后回到人群，系統(tǒng)揭示了“腸道細(xì)菌–GUDCA–腸道FXR–GLP-1–關(guān)節(jié)軸”在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮重要作用，闡明了抑制腸道 FXR 通過影響干細(xì)胞命運從而促進 GLP-1 分泌的新機制，揭示了安全性良好的已上市藥物熊去氧膽酸（UDCA）有望通過抑制腸道 FXR 治療骨關(guān)節(jié)炎，也為 GLP-1 受體激動劑（司美格魯肽）顯示出的改善骨關(guān)節(jié)炎效果提供了理論依據(jù)。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548
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