編輯丨王多魚
排版丨水成文
在生命科學(xué)領(lǐng)域，生物節(jié)律現(xiàn)象猶如一部精密編排的交響樂譜，指揮著從單細胞生物到高等哺乳動物的生命活動。這種與生俱來的時間編碼機制不僅調(diào)控睡眠-覺醒周期等顯性生理現(xiàn)象，更通過生物節(jié)律性釋放機制精密操縱激素分泌、代謝調(diào)控和基因表達等生命核心過程。
2025 年 4 月 3 日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院和先進藥物遞釋系統(tǒng)全國重點實驗室顧臻教授、張雨琪研究員團隊聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院傅君芬主任醫(yī)師團隊（韓金鵬博士為論文第一作者），在 Nature Materials 期刊發(fā)表了題為：Biorhythm-mimicking growth hormone patch 的研究論文。
研究團隊受到生長激素夜間連續(xù)脈沖分泌行為的啟發(fā)，發(fā)明了一種模擬生物節(jié)律的智能生長激素控釋透皮貼——（Biorhythm-inspiredgrowthhormonetransdermal patch，BRIGHT貼片），通過微針多模塊整合技術(shù)實現(xiàn)“快速釋放+延時釋放”的三階段脈沖給藥模式，在健康大鼠和生長基因敲除小鼠模型中均展現(xiàn)出顯著的促生長效果。
生長激素是人體促進骨骼生長、調(diào)節(jié)代謝的關(guān)鍵激素，其分泌具有顯著的晝夜節(jié)律性，夜間主要呈現(xiàn)三次脈沖式釋放，尤其在青春期對兒童身高增長至關(guān)重要。然而，臨床上重組人生長激素的治療仍依賴每日皮下注射，主要存在兩大痛點：
1）依從性差：長期注射給患者（尤其是兒童）帶來疼痛和心理負擔(dān)，易導(dǎo)致治療中斷；
2）療效受限：傳統(tǒng)注射無法模擬激素自然分泌節(jié)律，致使激素濃度波動與生理節(jié)律錯位，影響治療效果。
現(xiàn)有緩釋技術(shù)雖減少給藥頻率，卻難以實現(xiàn)數(shù)小時內(nèi)多階段脈沖釋放，無法精準(zhǔn)匹配夜間分泌高峰。因此，開發(fā)一種節(jié)律同步且方便使用的新型給藥系統(tǒng)，有著較為廣闊的臨床需求。
為模擬激素夜間第一個分泌高峰，受泡騰片設(shè)計原理啟發(fā)，研究團隊將泡騰劑成分（檸檬酸與碳酸氫鈉）引入高分子交聯(lián)微針結(jié)構(gòu)中，構(gòu)筑“即時釋放”模塊，通過其與組織液迅速反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳，形成多孔結(jié)構(gòu)，以加速激素從微針中突釋。
為模擬激素夜間第二個和第三個分泌高峰，受口服延遲藥片設(shè)計原理啟發(fā)，研究團隊采用核殼微針結(jié)構(gòu)構(gòu)筑“延時釋放”模塊。具體地，將可延時溶脹的藥用輔料羥丙基甲基纖維素（HPMC）引入高分子交聯(lián)微針結(jié)構(gòu)中，作為核殼微針的核心結(jié)構(gòu)；將藥用輔料乙基纖維素干燥制備水不溶性的微針外殼結(jié)構(gòu)，引入聚乙二醇作為致孔劑，允許微針外殼在組織液內(nèi)通過緩慢地致孔劑溶解，形成孔道，以允許組織液浸入微針核心。通過改變微針內(nèi)核的 HPMC 濃度，可精準(zhǔn)調(diào)控其溶脹速率，實現(xiàn)預(yù)期時間點的外殼延遲破裂和激素釋放。采用紫外光固化技術(shù)將三個不同的微針模塊集成于硬幣大小的貼片中，以確保微針結(jié)構(gòu)穩(wěn)定與多階段脈沖釋放。
圖1. 模擬生物節(jié)律智能生長激素透皮貼設(shè)計示意圖。a，人生長激素夜間分泌主要呈現(xiàn)三次連續(xù)脈沖釋放行為。b，透皮貼通過微針多模塊整合技術(shù)實現(xiàn)“快速釋放+延時釋放”的三階段脈沖給藥模式。
BRIGHT 貼片在健康大鼠模型中展現(xiàn)出優(yōu)異的生長促進效果，與每日皮下注射組相比，在 60 天的檢測周期內(nèi)，其平均身長增加了 10.1 毫米，脛骨和股骨長度亦有顯著增加，但體重未引起異常增加，表明生物節(jié)律模擬釋放方式對刺激生長的積極作用（圖2a,b）。進一步，與商用長效生長激素制劑相比，BRIGHT 貼片組大鼠同樣展現(xiàn)出了優(yōu)異的促生長效果。當(dāng)擾亂 BRIGHT 貼片組大鼠晝夜節(jié)律后，其生長促進效果被顯著抑制，驗證了晝夜節(jié)律對生物節(jié)律模擬釋放行為的重要作用。BRIGHT 貼片在生長基因敲除小鼠模型中同樣展現(xiàn)出優(yōu)異的促生長效果，其生長水平接近同齡正常小鼠，骨生長質(zhì)量得到顯著改善，骨小梁厚度、數(shù)量等接近正常小鼠水平（圖2c-e）。
圖 2. 模擬生物節(jié)律智能生長激素透皮貼生長促進效果研究。a,b，透皮貼在正常大鼠模型中的生長促進效果研究。S.C.為皮下注射，EF-MN為“即時釋放”微針貼片。c,d，透皮貼在基因敲除小鼠模型中的生長促進效果研究。e，透皮貼治療后基因敲除小鼠的脛骨骨小梁Goldner染色圖像。Normal為同齡正常小鼠組。
生物安全評估結(jié)果顯示，BRIGHT 貼片使用后皮膚殘留成分極少，且所用輔料均為藥用級，生物相容性良好，具備長期安全使用的潛力。未來，這一仿生藥物控釋技術(shù)可拓展至其他節(jié)律依賴性藥物遞送，促進精準(zhǔn)醫(yī)療延伸至“節(jié)律時代”。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02188-9
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