大約有20%的中國人Lp(a)水平過高，導(dǎo)致他們發(fā)生心臟病的風(fēng)險大大增加。一旦這類藥物被證實有效，將開啟心血管疾病防治的新時代。
撰文 |凌 駿
多達(dá)2.8億的中國人，血液中有一種名為脂蛋白（a）[Lp(a)]的微小顆粒含量過高，使他們發(fā)生心腦血管疾病如心梗、中風(fēng)等事件和全因死亡的風(fēng)險大大增加。
全球范圍內(nèi)，這樣的人約有14億。然而相比常規(guī)的血脂四項體檢，只有少數(shù)醫(yī)生會檢查Lp(a)指標(biāo)，因為沒有任何針對性藥物可以治療，生活方式干預(yù)也不太理想。
好消息是，這一現(xiàn)狀可能很快出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。3月30日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了長效降脂藥lepodisiran的臨床試驗結(jié)果，僅需注射一針，患者的Lp(a)水平降低了約94%，且至少持續(xù)半年。
lepodisiran是一種基因表達(dá)調(diào)控療法，至少還有兩家公司也在推進(jìn)同類產(chǎn)品的研發(fā)，前期臨床試驗均展現(xiàn)積極結(jié)果。一旦這種干預(yù)方式被最終證實，有望自此開啟心血管疾病管理的新時代。
“相關(guān)的大型隨機(jī)對照試驗結(jié)果，預(yù)計很快就會發(fā)布。如果證明對患者有心血管獲益，Lp(a)或?qū)⒀杆俪蔀橹委煱悬c，改寫相關(guān)指南和臨床實踐?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”。
20%中國人Lp(a)水平過高，
藥物研發(fā)正破冰
臨床中，包括陳楨玥在內(nèi)的心內(nèi)科醫(yī)生，時常會碰到這樣的患者，他們很年輕，各項心血管指標(biāo)也正常，但出現(xiàn)了血管斑塊、鈣化性主動脈瓣狹窄、冠心病等癥狀或疾病。
陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，“大概是從近3、4年開始，Lp(a)愈發(fā)受到學(xué)界和患者的關(guān)注。主要原因在于不少醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，有一些患者，明明低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等危險因素控制得很好，卻仍發(fā)生了重大心血管事件。”
“這被認(rèn)為可能是由于‘剩留風(fēng)險’導(dǎo)致，指干預(yù)了臨床中已被證實的心血管危險因素后，仍然遺漏的高危因素所帶來的心血管風(fēng)險?！标悩E玥說，Lp(a) 就是其中之一，也是目前最受學(xué)界重視的潛在干預(yù)靶點。
Lp(a)的結(jié)構(gòu)類似于低密度脂蛋白（LDL），它會沉積在血管壁上，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，是發(fā)生心血管事件的獨立危險因素。2024年年初發(fā)表于《美國心臟病學(xué)會雜志》的一項分析顯示，Lp(a)致動脈粥樣硬化的作用，大約是低密度脂蛋白的6.6倍。
而根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，大約有20%的中國人存在Lp(a)水平過高。據(jù)陳楨玥介紹，受遺傳因素影響，不同國家、種族的Lp(a)的水平不同，心血管疾病的風(fēng)險臨界值也不同。目前，我國指南推薦的界定標(biāo)準(zhǔn)為30mg/dl及以上，即為Lp(a)水平升高。
此次發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》lepodisiran的II期臨床試驗，招募了全球66個中心320名患者，平均基線Lp(a)水平為253.9nmol/l（約54.4mg/dl）。
研究結(jié)果顯示，在最低劑量的16mg給藥組，患者從注射后60天到180天，Lp(a)水平穩(wěn)定降低了40.8%，96mg組和400mg組則分別達(dá)到了75.2%和93.9%。
而在次要終點的400mg高劑量組中，患者只需接受一次治療，相比安慰劑組，30天到1年內(nèi)的Lp(a)水平相對降幅穩(wěn)定在88.5%。同時，試驗過程中安全性整體表現(xiàn)良好。
“全球有近25%的人Lp(a)水平升高，使他們罹患心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險增加。不幸的是，還沒有任何針對性的藥物獲批。”結(jié)果發(fā)布后，研究通訊作者、美國克利夫蘭診所首席心臟專家Steven Nissen博士表示，lepodisiran的II期結(jié)果令人鼓舞，未來可能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
“這種影響將是多維度的。”陳楨玥參與了lepodisiran中國中心的臨床試驗，她告訴“醫(yī)學(xué)界”，從檢測、診療指南到臨床聯(lián)合用藥、長期慢病管理等，一系列心血管病相關(guān)的臨床實踐都可能發(fā)生變化。
僅以診斷為例，除了送檢率不高，目前我國Lp(a)檢查結(jié)果多用“質(zhì)量濃度（mg/dl)”體現(xiàn)，和國際推薦、臨床試驗中用到的“摩爾濃度（nmol/l）”存在差異。
“Lp(a)的兩種濃度，難以直接進(jìn)行換算，且理論上‘摩爾濃度’更能體現(xiàn)患者實際的Lp(a)水平所帶來的心血管風(fēng)險。這也意味著，無論是檢驗科醫(yī)生的理念、還是生產(chǎn)相關(guān)檢測試劑盒的廠家，都不得不做出改變和更新?！标悩E玥說。
最受關(guān)注的心血管病干預(yù)靶點
事實上，針對Lp(a)治療藥物的開發(fā)醞釀已久。
1974年，脂蛋白就被確定是一種由基因，而非生活方式或環(huán)境影響的心臟病風(fēng)險因素。早期，用于降低Lp(a)的藥物主要有煙酸，但學(xué)界發(fā)現(xiàn)煙酸雖然降低了Lp(a)，降幅卻不大，最重要的是患者也未得到臨床獲益。
因此，醫(yī)生只能通過控制其他危險因素，如強(qiáng)化降低LDL-C等，盡可能對沖Lp(a)升高所帶來的健康危害。但根據(jù)去年11月發(fā)表于《循環(huán)》的一項薈萃分析，LDL-C水平的降低，并不能完全抵消Lp(a)介導(dǎo)的動脈粥樣硬化風(fēng)險。
“過去，很多醫(yī)生都不會給患者檢測Lp(a)，因為即便發(fā)現(xiàn)異常，也沒有特別好的干預(yù)辦法，還要花大量時間和患者解釋，徒增患者恐慌?！标悩E玥告訴“醫(yī)學(xué)界”。
患者Lp(a)的長期管理是臨床痛點和難點，未被滿足的需求也促使藥物研發(fā)日趨升溫?！靶『怂犷愃幬锏某霈F(xiàn)，讓大幅降低Lp(a)水平成為了可能。”陳楨玥說。
lepodisiran就是一類小核酸類藥物，由禮來公司開發(fā)。通過類似“基因沉默”效應(yīng)，它從基因翻譯水平阻斷載脂蛋白（a）的合成。同類在研藥物還有諾華的pelacarsen和安進(jìn)的olpasiran，臨床試驗中均展現(xiàn)出相似的高水平降幅。
除了小核酸藥物療法，小分子抑制劑類Lp(a)藥物由于能實現(xiàn)口服給藥，也成為了熱門的研發(fā)方向。
在國內(nèi)，去年10月，石藥集團(tuán)與阿斯利康達(dá)成Lp(a)小分子藥物授權(quán)交易，總交易金額達(dá)20.2億美元。不久前的3月25日，恒瑞將旗下Lp(a)小分子抑制劑的海外權(quán)益，以總交易額19.7億美元授權(quán)給默沙東，其中首付款達(dá)2億美元，創(chuàng)了一個新紀(jì)錄。
但陳楨玥提醒，光有降幅數(shù)據(jù)，還不足以支持Lp(a)成為心血管病的臨床干預(yù)靶點。
改變風(fēng)險因素未必能降低疾病風(fēng)險，一個例子是被稱為“好膽固醇”的高密度脂蛋白，醫(yī)生們曾對其充滿期望。但由于一系列復(fù)雜的機(jī)制，提高高密度脂蛋白的藥物，并沒有對患者的心血管健康起到實際作用。
除了Lp(a)降低后的臨床獲益仍不明確，需要降低到多少？何時或在什么水平開始進(jìn)行藥物干預(yù)？也仍需等待進(jìn)一步的試驗結(jié)果給出答案。
據(jù)陳楨玥介紹，目前，針對不同基礎(chǔ)健康狀況下Lp(a)升高的患者，還沒有統(tǒng)一的共識或指南，給出具體的臨床治療指導(dǎo)，非?？简炨t(yī)生的經(jīng)驗和個性化管理水平。
“降低LDL-C的PCSK9抑制劑，一定程度也能降低Lp(a)，但降幅僅有約20%-35%左右。”陳楨玥說，“盡管缺乏直接和確切數(shù)據(jù)，但目前證據(jù)提示至少要降低50%以上才有臨床獲益可能。因此對于單純Lp(a)升高的患者，目前并不推薦PCSK9抑制劑治療。”
“而傳統(tǒng)的他汀類藥物，它在降脂的同時會輕度升高Lp(a)水平。由于這種情況會帶來多大危害并不清楚，但他汀降脂后的獲益卻早已經(jīng)過驗證，‘獲益’應(yīng)遠(yuǎn)大于與‘風(fēng)險’。因此，他汀依舊是防治心腦血管疾病一線推薦的治療藥物?！标悩E玥說。
據(jù)悉，幾家跨國藥企正在推進(jìn)大型臨床研究，以明確Lp(a)降脂藥是否能實際預(yù)防心臟病發(fā)作、中風(fēng)或心血管事件導(dǎo)致的死亡等。其中進(jìn)度最快的諾華，預(yù)計將于2026年公布III期臨床試驗結(jié)果。
陳楨玥提醒，由于尚無有效的治療手段，目前患有高Lp(a)的人，尤其是還存在心腦血管疾病家族史、合并多重危險因素或已確診有心腦血管疾病的人群，需要盡可能控制其他心血管疾病的危險因素。
“如膽固醇、血壓和血糖，綜合管理危險因素可部分沖抵Lp(a)帶來的疾病風(fēng)險。在LDL-C等一些指標(biāo)的管理上，可能需要達(dá)到比一般人群更嚴(yán)格的水平?！标悩E玥說。
參考文獻(xiàn)：
1.Elias Bj?rnson, et al. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol, 2024, 83(3): 385-395. DOI:10.1016/j.jacc.2023.10.039
2.Bhatia HS, et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. Volume 151, Number 4. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556
責(zé)任編輯：夢琳
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