前言
近年來，隨著新型診斷技術(shù)和治療手段的不斷涌現(xiàn)，精準(zhǔn)診療已成為腫瘤管理的新趨勢(shì)。其中，以前列腺特異性膜抗原（PSMA）為靶點(diǎn)的放射配體療法（RLT）憑借其精準(zhǔn)靶向、高效殺傷的特性，迅速崛起為前列腺癌治療領(lǐng)域的新星，它與相關(guān)診斷技術(shù)PSMA正電子發(fā)射斷層掃描（PET CT）共同引領(lǐng)著前列腺癌精準(zhǔn)診療邁向新高度，相關(guān)研究探索層出不窮。為進(jìn)一步推動(dòng)國內(nèi)前列腺癌診療的精準(zhǔn)化發(fā)展，醫(yī)脈通特邀湖南省腫瘤醫(yī)院謝宇教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院楊春光教授與山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院楊明山教授，就前列腺癌精準(zhǔn)診療領(lǐng)域一系列研究進(jìn)行了深入解讀和精彩點(diǎn)評(píng)，為臨床醫(yī)生提供前沿視角，為患者帶來新的希望。
治療前移
RLT在mCRPC一線治療中獲益顯著
177Lu-PSMA-617聯(lián)合恩扎盧胺對(duì)比恩扎盧胺單藥治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）（ENZA-p）：一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、II期試驗(yàn)的次要結(jié)果[1]
Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):291-299.(IF 41.6)
背景
ENZA-p試驗(yàn)的中期分析顯示，在mCRPC的一線治療中，177Lu-PSMA-617聯(lián)合恩扎盧胺可改善前列腺特異性抗原（PSA）無進(jìn)展生存期（PFS）。在此，我們報(bào)告了ENZA-p試驗(yàn)總生存期（OS）和健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）這兩個(gè)次要終點(diǎn)的長期隨訪結(jié)果。
方法
ENZA-p是一項(xiàng)在澳大利亞15家醫(yī)院進(jìn)行的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、II期試驗(yàn)。參與者為年齡18歲及以上、未接受過紫杉烷類化療或雄激素受體通路抑制劑（ARPI）治療的mCRPC患者，且患者需為68Ga-PSMA-PET/CT陽性，ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0-2，以及存在至少兩個(gè)導(dǎo)致恩扎盧胺早期治療進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括：乳酸脫氫酶≥正常參考值上限、堿性磷酸酶≥正常參考值上限、白蛋白低于<35 g/L、初診時(shí)即為M1、自初診至隨機(jī)分組的時(shí)間<3年、骨轉(zhuǎn)移>5個(gè)、存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、PSA倍增時(shí)間<84天、需要阿片類鎮(zhèn)痛藥時(shí)間>14天，或者既往激素敏感階段接受過阿比特龍治療。參與者通過集中化的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，采用最小化法按照研究地點(diǎn)、疾病負(fù)荷、早期紫杉烷類化療和既往阿比特龍治療情況進(jìn)行分層，隨機(jī)分配（1:1）至口服恩扎盧胺（每日一次，每次160 mg）單藥治療組或聯(lián)合適應(yīng)性劑量（兩次或四次）靜脈注射177Lu-PSMA-617（每6-8周一次，每次7.5 GBq）組。主要終點(diǎn)為PSA-PFS，此前已報(bào)告。OS和HRQOL為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。HRQOL通過歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷核心30（EORTC QLQ-C30）和患者病情及治療評(píng)估表進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于HRQOL分析，無惡化生存期從隨機(jī)分組開始監(jiān)測(cè)，直至最早出現(xiàn)死亡、臨床進(jìn)展、停止研究治療；或身體功能較基線惡化10分及以上，或總體健康和生活質(zhì)量惡化。這些次要終點(diǎn)的分析預(yù)先設(shè)定，按意向性治療分析。
結(jié)果
2020年8月17日至2022年7月26日期間，共有79名患者被隨機(jī)分配至恩扎盧胺單藥組，83名患者被分配至恩扎盧胺聯(lián)合177Lu-PSMA-617組。在中位隨訪34個(gè)月（IQR 29-39）后，共報(bào)告了96例死亡：恩扎盧胺組53例（67%），恩扎盧胺聯(lián)合177Lu-PSMA-617組43例（52%）。恩扎盧胺聯(lián)合177Lu-PSMA-617組的OS較恩扎盧胺單藥組顯著延長（中位數(shù)34個(gè)月 vs 26個(gè)月；HR 0.55, 95%CI 0.36-0.84；P=0.0053）。HRQOL由162名參與者中的154名（95%）進(jìn)行評(píng)估。12個(gè)月時(shí)的無惡化生存期和分層log-rank P值顯示，恩扎盧胺聯(lián)合177Lu-PSMA-617組在身體功能（中位數(shù)10.64個(gè)月vs 3.42個(gè)月；HR 0.51，95%CI 0.36-0.72；P<0.0001）和總體健康及生活質(zhì)量（8.71個(gè)月vs 3.32個(gè)月；HR 0.47，95%CI 0.33-0.67；P=0.0001）方面均優(yōu)于恩扎盧胺組。疼痛進(jìn)展平均評(píng)分（差異7.3，P=0.012）和疲勞進(jìn)展平均評(píng)分（差異5.9，P=0.016）也均表明恩扎盧胺聯(lián)合177Lu-PSMA-617組更優(yōu)。在安全性方面，除恩扎盧胺組中自我報(bào)告的口干發(fā)生率低于恩扎盧胺聯(lián)合177Lu-PSMA-617組（57% vs 74%；P=0.039）外，其他所有領(lǐng)域的評(píng)分在兩組間均無顯著差異。恩扎盧胺組和恩扎盧胺聯(lián)合177Lu-PSMA-617組發(fā)生了3-5級(jí)不良事件的患者比例分別為44%和46%，兩組均未報(bào)告因研究治療導(dǎo)致的死亡。
恩扎盧胺組和恩扎盧胺聯(lián)合177Lu-PSMA-617組的OS曲線
結(jié)論
存在恩扎盧胺治療進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的mCRPC患者中，177Lu-PSMA-617聯(lián)合恩扎盧胺能顯著改善OS和部分HRQOL指標(biāo)。這一研究結(jié)果支持在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，進(jìn)一步開展177Lu-PSMA-617與ARPI聯(lián)合治療的III期評(píng)估。
謝宇教授點(diǎn)評(píng)
mCRPC是前列腺癌的終末期階段，惡性程度高，整體預(yù)后較差。以177Lu-PSMA-617為代表的RLT是mCRPC領(lǐng)域備受關(guān)注的創(chuàng)新療法，它的受益人群正隨著近年來的突破進(jìn)展而逐步前移。早在2021年，全球III期臨床試驗(yàn)VISION研究即證實(shí)，在接受過ARPI和化療的mCRPC患者中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，聯(lián)合177Lu-PSMA-617治療的OS和rPFS均顯著延長?；诖耍?022年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)177Lu-PSMA-617用于治療既往接受過ARPI和紫杉烷類化療的，且PSMA陽性的mCRPC成人患者。此外，應(yīng)用在更前線人群的全球III期PSMAfore臨床研究顯示，相比更換ARPI方案，177Lu-PSMA-617可顯著降低患者59%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.41，95%CI 0.29-0.56)，rPFS延長至兩倍以上（12.02 vs 5.59個(gè)月）[2]。因此，在2025年3月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)177Lu-PSMA-617于用于接受過一種ARPI治療且被認(rèn)為適合延遲化療的PSMA陽性的mCRPC患者。
本項(xiàng)ENZA-p研究將目標(biāo)人群進(jìn)一步前移至未經(jīng)化療或ARPI治療的mCRPC患者中，最新結(jié)果顯示，聯(lián)合177Lu-PSMA-617組的OS長達(dá)34個(gè)月，較恩扎盧胺單藥組延長了8個(gè)月。這一結(jié)果不僅展現(xiàn)了RLT在mCRPC一線治療中的潛力，也證實(shí)了RLT與ARPI聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)。未來，我們有望在大型III期臨床試驗(yàn)中，更深入地驗(yàn)證這種聯(lián)合治療模式在mCRPC治療中的有效性和安全性，從而為患者帶來更具針對(duì)性、更高效的治療策略，顯著改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。
超越傳統(tǒng)
新型技術(shù)提高APC檢出率
前部前列腺癌的流行病學(xué)、診斷與治療[3]
Nat Rev Urol. 2025 Jan 28.（IF 12.1）
前部前列腺癌（APC）是一組位于尿道前方區(qū)域的不可觸及腫瘤，這些區(qū)域包括過渡區(qū)（TZ）、頂端外周區(qū)（PZ）和前纖維肌基質(zhì)（AFMS）。這些區(qū)域通常在使用傳統(tǒng)活檢方案時(shí)采樣不足，導(dǎo)致APC的檢出率較低，假陰性率較高。
前部前列腺癌的解剖結(jié)構(gòu)
根治性前列腺切除術(shù)系列研究提示，APC的患病率至少為10%-30%，但經(jīng)會(huì)陰系統(tǒng)活檢是理想的診斷方法，尤其是在無法進(jìn)行多參數(shù)磁共振成像（mpMRI）的情況下。聯(lián)合應(yīng)用MRI靶向和系統(tǒng)活檢的結(jié)果與最終組織病理學(xué)結(jié)果高度一致，并且使得根治性前列腺切除術(shù)中升級(jí)和分期的發(fā)生率最低。因此，聯(lián)合活檢技術(shù)的使用對(duì)于APC術(shù)前檢查和手術(shù)計(jì)劃具有重要意義，因?yàn)榕c后部前列腺癌相比，APC與更大的腫瘤體積和更高的手術(shù)切緣陽性率相關(guān)。然而，前部腫瘤位置可能對(duì)疾病進(jìn)展具有相對(duì)抵抗力，因?yàn)锳PC表現(xiàn)出比后部腫瘤更低的前列腺外侵犯、精囊侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。在治療方面，很少有研究考察部分腺體入路治療對(duì)APC的長期結(jié)果，但MRI靶向技術(shù)有潛力提供實(shí)時(shí)術(shù)中指導(dǎo)，并最大限度地提高APC患者局灶治療方案的安全性。
楊春光教授點(diǎn)評(píng)：
前列腺癌作為男性常見的惡性腫瘤之一，其診療技術(shù)的不斷進(jìn)步對(duì)于提高患者生存率和生活質(zhì)量至關(guān)重要。以APC為例，新型成像技術(shù)mpMRI以及MRI靶向活檢技術(shù)為其精準(zhǔn)診療提供了有力支持。mpMRI能夠清晰地顯示前列腺的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確定位疑似腫瘤區(qū)域，從而指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行更加精準(zhǔn)的活檢，提高了APC的早期檢出率。
在臨床實(shí)踐中，除了mpMRI技術(shù)外，還有多種新型技術(shù)助力前列腺癌的診療。例如，PSMA-PET能夠利用特定的放射性示蹤劑準(zhǔn)確地定位前列腺癌細(xì)胞，提供比mpMRI更高的靈敏度和特異性。一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，PSMA-PET檢測(cè)前列腺癌的靈敏度為85-97%，而mpMRI僅為68-85%[3]。憑借這些顯著優(yōu)勢(shì)，PSMA-PET在前列腺癌診斷中價(jià)值愈發(fā)凸顯。
廣泛適用
RLT療效不受DDR突變影響
DNA損傷修復(fù)基因突變與177Lu-PSMA-617治療晚期前列腺癌療效的相關(guān)性研究[4]
ESMO Open. 2025 Feb;10(2):104131.(IF 7.1)
背景
177Lu-PSMA-617是一種被批準(zhǔn)用于治療PSMA陽性的mCRPC患者的RLT。該研究評(píng)估了DNA損傷修復(fù)（DDR）通路基因突變是否與177Lu-PSMA-617治療效果相關(guān)。
患者和方法
本研究納入了單中心患者隊(duì)列（n=134），該隊(duì)列患者接受了≥2個(gè)周期的177Lu-PSMA-617治療且進(jìn)行了基于panel的胚系和/或腫瘤基因組測(cè)序。DDR缺陷定義為BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PALB2、RAD51和MSH2中的任何基因發(fā)生突變或雙拷貝缺失。主要終點(diǎn)是177Lu-PSMA-617治療期間PSA50緩解率（PSA水平降低≥50%）；次要終點(diǎn)是PSA-PFS和OS。模型校正了年齡、既往系統(tǒng)治療的次數(shù)、轉(zhuǎn)移部位以及第1周期時(shí)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的PSA值。
結(jié)果
34名患者（25%）存在DDR突變，其中最常見的是BRCA2和ATM（均為n=13）。DDR缺陷的存在與PSA50 [調(diào)整后OR 0.48（0.20-1.09），P=0.08]、PSA-PFS [調(diào)整后HR 1.29（0.79-2.10），P=0.30]或OS [調(diào)整后HR 1.42（0.74-2.72），P=0.29]均無顯著相關(guān)性，DDR突變的患者沒有顯著的不良預(yù)后趨勢(shì)。
按DDR突變存在與否分層的PSA-PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier曲線
結(jié)論
DDR突變與177Lu-PSMA-617治療后的結(jié)局無關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)具有DDR突變的mCRPC患者的治療選擇具有重要意義。
楊明山教授點(diǎn)評(píng)：
隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，目前已證實(shí)多個(gè)DDR基因的胚系突變（特別是BRCA1/2基因）與前列腺癌遺傳易感相關(guān)，且伴有這些突變的患者往往預(yù)后不佳[5]。因此，基于DDR基因突變狀態(tài)的分層治療也是前列腺癌精準(zhǔn)治療的重要策略。近年來，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑已被證實(shí)可為這類患者帶來生存獲益，而其他治療手段對(duì)這類患者治療結(jié)局的影響尚未完全明晰。
177Lu-PSMA-617作為前列腺癌領(lǐng)域的新型治療手段之一，已經(jīng)取得了令人矚目的進(jìn)展，既往大型III期臨床研究VISION已證實(shí)，它能顯著延長mCRPC患者的rPFS（8.7月 vs 3.4月，P<0.001）和OS（15.3月 vs 11.3月，P<0.001）[6]。然而，關(guān)于DDR突變與其治療結(jié)局相關(guān)性的數(shù)據(jù)較少。本研究深入探討了DDR基因突變與177Lu-PSMA-617治療療效之間的潛在聯(lián)系，結(jié)果顯示，DDR突變與177Lu-PSMA-617治療的主要終點(diǎn)（PSA50）以及次要終點(diǎn)（PSA-PFS和OS）均無顯著相關(guān)性。這一結(jié)果表明，無論患者是否存在DDR突變，177Lu-PSMA-617均能發(fā)揮其治療效果，為mCRPC患者提供了一種更具普適性的治療選擇。未來，也期待能有更多真實(shí)世界研究來豐富攜帶DDR突變患者的臨床獲益。
總結(jié)
隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速進(jìn)步，以靶向PSMA PET和RLT為代表的“可見即可治”的診療一體化技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，為前列腺癌的精準(zhǔn)診療開辟了全新的道路。在多項(xiàng)研究的支持下，RLT的應(yīng)用價(jià)值正不斷拓展，無論基因突變與否，無論mCRPC后線或一線，RLT均能為患者帶來生存獲益和生活質(zhì)量的改善。期待未來更多相關(guān)研究結(jié)果出爐，以充分發(fā)揮RLT的應(yīng)用潛力，真正改變前列腺癌的治療格局，助力前列腺癌管理邁向新高度。
專家簡介
謝宇 教授
湖南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科主任
主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
湖南省腎臟腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任
美國MD安德森癌癥中心高級(jí)訪問學(xué)者
湖南省衛(wèi)生高層次人才醫(yī)學(xué)學(xué)科帶頭人
中國抗癌協(xié)會(huì)前列腺腫瘤整合康復(fù)專委會(huì)副主委
中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤整形外科與功能性外科分會(huì)常務(wù)委員
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腎癌專業(yè)委員會(huì)委員
中國抗癌協(xié)會(huì)男生殖腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員
中國抗癌協(xié)會(huì)中西整合膀胱癌專委會(huì)常務(wù)委員
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)委員
湖南省抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員
湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科專業(yè)委員會(huì)青委會(huì)副主委
專家簡介
楊春光 教授
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科
副教授，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師
人民好醫(yī)生?金山茶花計(jì)劃泌尿腫瘤領(lǐng)域優(yōu)秀典范
中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專委會(huì)“MDT卓越醫(yī)師”
中國抗癌協(xié)會(huì)前列腺癌整合防篩專業(yè)委員會(huì)委員
中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿生殖腫瘤整合康復(fù)專委會(huì)委員
中國性學(xué)會(huì)前列腺疾病分會(huì)委員
湖北省醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)青年委員
湖北省抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤分會(huì)委員
同濟(jì)醫(yī)院“同濟(jì)青年五四獎(jiǎng)?wù)隆鲍@得者
Lancet Oncol, Cell Death Differ，JITC等雜志刊文，總被引逾千次
專家簡介
楊明山 教授
山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科副主任（主持工作）
主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士后
英國倫敦大學(xué)蓋伊醫(yī)院高級(jí)訪問學(xué)者
山東省抗癌協(xié)會(huì)泌尿生殖腫瘤分會(huì)副主任委員
中國抗癌學(xué)會(huì)泌尿生殖腫瘤分會(huì)青年委員
山東省泌尿外科學(xué)會(huì)委員
山東醫(yī)師協(xié)會(huì)機(jī)器人及人工智能學(xué)組常委
山東省激光醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿生殖分會(huì)常委
山東醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)第一屆微創(chuàng)學(xué)組成員
山東省老年學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)副主任委員
山東省亞健康協(xié)會(huì)男科副主任委員
山東省臨床腫瘤學(xué)會(huì)前列腺癌專家委員會(huì)第一屆常委
山東省醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)防融合分會(huì)第一屆常委
以第一或者通訊作者發(fā)表SCI 6篇，核心期刊30余篇
參考文獻(xiàn)
[1] EMMETT L, SUBRAMANIAM S, CRUMBAKER M, et al. Overall survival and quality of life with [177Lu]Lu-PSMA-617 plus enzalutamide versus enzalutamide alone in metastatic castration-resistant prostate cancer (ENZA-p): secondary outcomes from a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial[J/OL]. The Lancet. Oncology, 2025, 26(3): 291-299. DOI:10.1016/S1470-2045(25)00009-9.
[2] SARTOR O, CASTELLANO GAUNA D E, HERRMANN K, et al. LBA13 Phase III trial of [177Lu]Lu-PSMA-617 in taxane-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore)[J/OL]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1324-S1325. DOI:10.1016/j.annonc.2023.10.085.
[3] GHARBIEH S, MULLIN J, JAFFER A, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of anterior prostate cancer[J/OL]. Nature Reviews. Urology, 2025. DOI:10.1038/s41585-024-00992-7.
[4] RAMI A, RASHID N S, ZHONG C, et al. Association between DNA damage repair alterations and outcomes to 177Lu-PSMA-617 in advanced prostate cancer[J/OL]. ESMO open, 2025, 10(2): 104131. DOI:10.1016/j.esmoop.2024.104131.
[5] 中國抗癌協(xié)會(huì)家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會(huì). 中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識(shí)（2021年版）（7）—家族遺傳性前列腺癌[J/OL]. 中國腫瘤臨床, 2022, 49(2): 59-63. DOI:10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211805.
[6] SARTOR O, DE BONO J, CHI K N, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J/OL]. N Engl J Med, 2021, 385(12): 1091-1103. DOI:10.1056/NEJMoa2107322.
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