前言
ROS1陽(yáng)性是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中非常獨(dú)特且少見(jiàn)的一類(lèi)關(guān)鍵分子亞型，ROS1-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如恩曲替尼等藥物的出現(xiàn)，極大地提高了ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC患者的療效，但其用于圍術(shù)期治療階段的療效尚未可知。近日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院陳克能教授團(tuán)隊(duì)在《Lung Cancer》雜志上發(fā)表了一篇病例文章，該文章報(bào)道了一例ROS1陽(yáng)性局部晚期（IIIA-N2）NSCLC典型病例，通過(guò)采用恩曲替尼新輔助治療成功降期后完整切除，術(shù)后病理證實(shí)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰，原發(fā)瘤70%的腫瘤消失。無(wú)事件生存期（EFS）已超過(guò)18個(gè)月[1]。據(jù)悉，這是首次報(bào)道恩曲替尼圍術(shù)期治療ROS1陽(yáng)性局部晚期NSCLC患者的病例。醫(yī)脈通特邀中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院龍浩教授對(duì)該病例進(jìn)行分享與剖析，以期為可切除ROS1陽(yáng)性NSCLC的圍術(shù)期治療提供新的思路和臨床實(shí)踐參考，共同推動(dòng)肺癌治療的進(jìn)步。
踏浪前行
ROS1-TKI恩曲替尼圍術(shù)期治療實(shí)錄
該患者，女性，53歲，存在家族腫瘤史，因“間斷胸悶”就診，不吸煙。胸部增強(qiáng)CT示：右肺上葉可見(jiàn)直徑約3.5cm的實(shí)性腫物，未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)（短徑均小于1cm）。PET提示：胸腔外未見(jiàn)高代謝病灶，右肺上葉腫物SUVmax 19.1，2R組SUVmax 16，10R淋巴結(jié)SUVmax 10。頭顱MR未見(jiàn)異常。CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢為“腺癌”，基因檢測(cè)示SLC8A3-ROS1融合突變。纖維支氣管鏡（FOB）段支氣管以上氣道腔內(nèi)無(wú)異常，F(xiàn)OB/超聲支氣管鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(EBUS-TBNA)活檢2R和10R淋巴結(jié)為腺癌轉(zhuǎn)移。2023年6月確診為右肺上葉腺癌/IIIa-N2期（AJCC 8th，cT2aN2M0，IIIA期）伴ROS1突變陽(yáng)性。
經(jīng)多學(xué)科小組（MDT）討論與既往臨床經(jīng)驗(yàn)，N2陽(yáng)性的患者直接接受手術(shù)切除往往表現(xiàn)出不理想的結(jié)果，為了降低腫瘤分期并延長(zhǎng)生存期，可選擇新輔助治療與輔助治療相結(jié)合的方案，結(jié)合該例患者的檢查結(jié)果，術(shù)前推薦給予新輔助化療聯(lián)合免疫治療。然而，患者及其家屬拒絕接受化療。經(jīng)醫(yī)生與患者充分溝通，推薦患者可接受ROS1-TKI新輔助治療，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)已獲批兩種ROS1-TKI——克唑替尼和恩曲替尼，在醫(yī)生向患者詳細(xì)介紹了這兩種藥物的特點(diǎn)后，患者結(jié)合藥物靶點(diǎn)、療效和安全性最終選擇了接受恩曲替尼進(jìn)行新輔助治療（600 mg 口服，每日一次）。
治療1個(gè)月后CT示：右肺上葉病灶由3.5cm縮小至2.2cm，淋巴結(jié)縮小50%（圖1）。繼續(xù)恩曲替尼治療3個(gè)月后CT再評(píng)效：右肺上葉腫物縮小至1.5cm，解剖學(xué)無(wú)可行EBUS的淋巴結(jié)。PET再評(píng)估提示仍無(wú)胸外病灶，右肺上葉腫物SUVmax 從19.1降至3.4，縱隔及右肺門(mén)淋巴結(jié)SUVmax 從16降至2.9（圖2）。無(wú)肺外病變證據(jù)，治療后分期ycT1bN0M0, IA期（AJCC 8th）。治療期間患者有II級(jí)體重增加及面部水腫，未發(fā)現(xiàn)3級(jí)及以上不良事件（AE）。
圖1. 恩曲替尼治療前(A)和治療后(B, C)右上葉病灶的增強(qiáng)CT圖像
圖2. 恩曲替尼治療前（A, B, C, D）和治療后（E, F, G, H）右上葉及淋巴結(jié)病灶的PET/CT圖像
MDT團(tuán)隊(duì)討論后建議手術(shù)切除，不停恩曲替尼治療。患者同意后于2023年11月16日行電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）右肺上葉切除、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)時(shí)長(zhǎng)1小時(shí)45分鐘，術(shù)中出血量約50ml，術(shù)中無(wú)特殊事件。術(shù)后病理報(bào)告示：瘤床最大徑為3cm，腫瘤殘留約30%，淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移（No.2R 0/2，No.2R+4R 0/8，No.7 0/11，No.10 0/3，No.11s 0/1，No.12 0/3，No. 13 0/3）（圖3），標(biāo)本所有切緣陰性。病理分期ypT1cN0M0，IA3（AJCC 8th）。基因檢測(cè)仍發(fā)現(xiàn)CD74-ROS1基因融合突變，多學(xué)科討論后建議患者術(shù)后繼續(xù)輔助恩曲替尼治療。術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，最小殘留病灶（MRD）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)均顯示陰性結(jié)果。在末次隨訪(fǎng)（2025年2月）中，患者接受了約15個(gè)月的恩曲替尼輔助治療，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。
圖3. 恩曲替尼治療前（A, C, E）和治療后（B, D, F）組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理結(jié)果
圍術(shù)期治療的安全性是另一個(gè)醫(yī)患關(guān)注的關(guān)鍵問(wèn)題。該病例結(jié)果顯示，恩曲替尼新輔助治療并未給手術(shù)切除帶來(lái)更多挑戰(zhàn)，手術(shù)的所有步驟均順利完成，未發(fā)生任何新輔助治療引起的水腫、瘢痕或纖維化。此外，患者在整個(gè)恩曲替尼圍術(shù)期治療期間（18個(gè)月）均保持良好的耐受性，僅出現(xiàn)2級(jí)疲勞、水腫和體重增加，未發(fā)生任何3級(jí)或以上的不良事件。該病例強(qiáng)調(diào)了恩曲替尼作為ROS1陽(yáng)性NSCLC新輔助治療的應(yīng)用潛力，顯示出良好的臨床結(jié)果和可控的安全性。
專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)
龍浩教授：
在肺癌靶向治療的蓬勃發(fā)展下，ADAURA和ALINA研究分別通過(guò)驗(yàn)證EGFR-TKI和ALK-TKI在NSCLC術(shù)后輔助治療中的生存獲益，確立了可切除IB-IIIA期NSCLC輔助靶向治療的標(biāo)準(zhǔn)模式[2,3]。相較于術(shù)后輔助治療，新輔助治療具有獨(dú)特的臨床價(jià)值：首先，新輔助治療可通過(guò)術(shù)前縮小腫瘤體積實(shí)現(xiàn)降期，進(jìn)而提高R0切除率并保留更多肺功能；其次，早期系統(tǒng)治療可清除微轉(zhuǎn)移灶，有助于延緩復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存期；再者，術(shù)前治療的病理緩解深度為評(píng)估藥物敏感性提供實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)指標(biāo)，具有預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值[4]。因此，靶向治療在新輔助治療階段的探索是NSCLC發(fā)展的必然趨勢(shì)。
在NSCLC少見(jiàn)靶點(diǎn)的探索中，ALK-TKI新輔助治療已初見(jiàn)成效。2023 WCLC大會(huì)報(bào)告了II–III期可切除NSCLC患者NAUTIKA1研究中ALK融合隊(duì)列的更新數(shù)據(jù)，阿來(lái)替尼新輔助治療的主要病理緩解（MPR）率達(dá)66.7%，病理完全緩解（pCR）率達(dá)33.3%，初步結(jié)果令人鼓舞[5]。2025 ELCC大會(huì)報(bào)告了一項(xiàng)雙中心回顧性隊(duì)列分析，共9例IIB-IIIB期ALK陽(yáng)性NSCLC患者接受阿來(lái)替尼新輔助治療，所有患者均進(jìn)行了R0切除，MPR率為55.6%，pCR率為33.3%。術(shù)后所有患者均繼續(xù)接受阿來(lái)替尼輔助治療，截至投稿時(shí)EFS時(shí)間為14-62個(gè)月，未出現(xiàn)患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡以及≥3級(jí)不良事件，該結(jié)果提示阿來(lái)替尼是一種安全可行的圍術(shù)期治療方案[6]。
針對(duì)ROS1陽(yáng)性NSCLC的圍術(shù)期靶向治療，雖缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，但北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院報(bào)告的這項(xiàng)病例提示，對(duì)ROS1陽(yáng)性局部晚期NSCLC患者進(jìn)行恩曲替尼新輔助治療，能夠有效消除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)降期并順利完成R0切除，未給手術(shù)帶來(lái)相關(guān)的挑戰(zhàn)，術(shù)后繼續(xù)接受恩曲替尼輔助治療，可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)生存，目前該例患者的EFS已超過(guò)18個(gè)月，耐受性良好并且仍在持續(xù)獲益中。對(duì)于該例患者的輔助治療時(shí)長(zhǎng)，可以考慮根據(jù)MRD監(jiān)測(cè)和患者耐受性來(lái)確定治療時(shí)間。考慮到ROS1與ALK蛋白之間酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的同源性，恩曲替尼輔助治療時(shí)長(zhǎng)更傾向于參考ALINA研究的結(jié)果，建議至少持續(xù)2年。期待未來(lái)有更多的數(shù)據(jù)或病例公布，為ROS1陽(yáng)性NSCLC圍術(shù)期靶向治療提供更多參考依據(jù)。
專(zhuān)家簡(jiǎn)介
陳克能 教授
北京大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，國(guó)務(wù)院特貼專(zhuān)家北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤科、胸外科主任醫(yī)師
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)食管癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)候任主委
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)縱隔腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主委
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤與營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專(zhuān)家委員會(huì)常委
吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)模擬醫(yī)學(xué)部胸外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主委
世界華人醫(yī)師協(xié)會(huì)胸部腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主委
中國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)聯(lián)盟胸部腫瘤外科副主委
海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)胸外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主委
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)第四屆胸外科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
American Association for Thoracic Surgery（AATS）Active Member, Membership Committee Member, and the former Board Director,The Fellow of Royal College of Surgeons of England（FRCS）《中國(guó)肺癌雜志》副主編；《腫瘤綜合治療電子雜志》副主編；《腫瘤與營(yíng)養(yǎng)雜志》副主編；《食管疾病》副主編；《腫瘤防治研究》副主編；《The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，JTCVS》編委 ；《The Annals of Thoracic Surgery》編委 ；《Journal of Thoracic Disease》編委；《中華胃腸外科雜志》編委；《中華實(shí)驗(yàn)外科雜志》編委；《中華胸心血管外科雜志》編委；《中國(guó)胸心血管外科臨床雜志》編委
專(zhuān)家簡(jiǎn)介
龍浩 教授
中山大學(xué)腫瘤防治中心 胸外科
主任醫(yī)師，博士生/博士后導(dǎo)師
中山大學(xué)肺癌專(zhuān)家委員會(huì) 主任，首席專(zhuān)家
中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肺癌首席專(zhuān)家
英囯皇家外科學(xué)院 院士
吳階平基金會(huì)模擬醫(yī)學(xué)部胸外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 主任委員
中國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展基金會(huì)腫瘤數(shù)字治療專(zhuān)家委員會(huì) 主任委員
中國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)聯(lián)盟胸部腫瘤外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 副主任委員
‘Thoracic Cancer’ 常務(wù)編委
中國(guó)肺癌雜志 常務(wù)編委
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)胸科醫(yī)師分會(huì)肺癌專(zhuān)家委員會(huì)委員
參考文獻(xiàn)
1. Fan M, Yan W, Zhuo M, et al. Feasibility and safety of perioperative entrectinib in a patient with ROS1-positive locally advanced NSCLC: A case report. Lung Cancer. 2025 Mar 18;202:108501.
2. Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
3. Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.
4. Soh J, Hamada A, Fujino T, et al. Perioperative Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer with Immune Checkpoint Inhibitors. Cancers (Basel). 2021 Aug 10;13(16):4035.
5. J.M. LEE, E.M. Toloza, H.I. Pass, et al. NAUTIKA1 Study: Preliminary Efficacy and Safety Data with Neoadjuvant Alectinib in Patients with Stage IB-III ALK+ NSCLC. 2023 WCLC. Abstract P2.01-06
6. Liang Shi, et al. The Clinical Response and Safety of Neoadjuvant Alectinib in Lung Adenocarcinoma with ALK Rearrangement: A Two-Center Retrospective Study. 2025 ELCC. Abstract 164P.
編輯：Ari
審校：Ari
排版：Yian
執(zhí)行：Faline
本平臺(tái)旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士傳遞更多醫(yī)學(xué)信息。本平臺(tái)發(fā)布的內(nèi)容，不能以任何方式取代專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫(yī)學(xué)信息以外的目的，本平臺(tái)不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。本平臺(tái)對(duì)發(fā)布的內(nèi)容，并不代表同意其描述和觀點(diǎn)。若涉及版權(quán)問(wèn)題，煩請(qǐng)權(quán)利人與我們聯(lián)系，我們將盡快處理。
熱門(mén)跟貼